Обнаруженную (или неподтвержденную) ассоциацию можно объяснить, допустив, что полученные результаты подвержены систематическому влиянию какого-то нераспознанного фактора. Такой неучтенный фактор именуется искажающей переменной, конфаундером (confounding variable), а ситуация именуется искажением (confounding) (Кельмансон И. А., 2002; Власов В. В., 2004; Покровский В. П., Брико Н. И., 2012; Rothman K. J. [et al.], 2008; Woodward M., 2014). Искажающий фактор должен быть ассоциирован как с патогенным воздействием, так и, независимо от него, с риском развития заболевания. Именно в такой ситуации существует вероятность, что выявленная ассоциация между воздействием и заболеванием может быть полностью или частично связана с влиянием искажающего фактора. Искажающий фактор может приводить как к недооценке, так и к переоценке выраженности реальной ассоциации.
Пример
Изучается ассоциация между образовательным уровнем матери и риском нарушений поведения ребенка первого года жизни. В качестве искажающего фактора может выступать юный возраст матери, который сам по себе влияет как на ее уровень образования, так и на риск нарушения поведения ребенка. Следовательно, выявление ассоциации между низким уровнем образования матери и риском нарушения поведения ребенка фактически может отражать преобладание среди менее образованных матерей юных женщин, и возраст матери будет искажать истинную ассоциацию между степенью ее образованности и риском нарушения поведения ребенка.Аналогично, наблюдаемая связь между потреблением матерью кофе во время беременности и риском рождения ребенка с малой массой тела может, хотя бы частично, объясняться курением матери во время беременности. Действительно, курение нередко сочетается с высоким уровнем потребления кофе, а само по себе курение также является доказанным фактором риска рождения ребенка с малой массой тела (Кельмансон И. А., 2015). Разумно предположить, что эффект употребления кофе матерью во время беременности в отношении риска рождения ребенка с малой массой тела может быть недооценен, если не учитываются сердечно-сосудистые заболевания у матери. При сердечно-сосудистой патологии мать может реже пить кофе; сами же сердечно-сосудистые заболевания у матери являются доказанным независимым фактором риска рождения ребенка с малой массой тела. Следовательно, для матерей, употребляющих большое количество кофе во время беременности, потенциально характерна более низкая частота сердечно-сосудистых заболеваний и, как результат, возможен более низкий выявляемый риск рождения детей с малой массой тела. В случае отсутствия связи между третьим фактором и изучаемым патогенным воздействием, равно как и между этим фактором и риском заболевания, данный третий фактор уже не может выступать в качестве искажающего (рис. 54).
Уточнения относительно характеристик искажающих факторов
- Будучи прогностическим фактором высокого риска заболевания, искажающий фактор не обязательно должен иметь истинную причинную (каузальную) связь с данным заболеванием (Rothman K. J. [et al.], 2008). На практике в большинстве случаев искажающие факторы лишь коррелируют с истинными причинными факторами, обусловливающими повышенный риск того или иного заболевания (состояния). В частности, возраст и пол обследуемого практически всегда выступают в качестве наиболее вероятных искажающих факторов, однако это не означает, что в каждом случае у них этиологическая роль: чаще всего они отражают комплексное влияние истинных причин, влияющих на риск заболевания и обусловленных возрастно-половыми различиями.
- Предполагаемый искажающий фактор должен оказывать влияние на риск заболевания (патологического состояния) даже среди лиц, не подвергшихся исследуемому патогенному воздействию в данном конкретном исследовании.
- Предполагаемый искажающий фактор не может выступать лишь промежуточным звеном в цепи событий, связывающих патогенное воздействие и заболевание (Кельмансон И. А., 2002).
Очевидно, что в зависимости от анализируемой гипотезы один и тот же фактор может выступать в роли искажающего или не выступать в этой роли, если он включается в цепь причинно-следственных событий в качестве промежуточного звена.
Пример
Изучается влияние курения матери на риск рождения ребенка с малой массой тела. С одной стороны, известно, что курение приводит к снижению уровня гемоглобина. Поскольку анемия у матери сама по себе является одним из факторов риска малой массы тела новорожденного ребенка, в качестве этиологической гипотезы можно выстроить цепь: курение матери — анемия — малая масса тела у новорожденного. Анализ подобной гипотезы не требует рассмотрения анемии у беременной женщины в качестве искажающего фактора. В данном случае анемия может рассматриваться в качестве признака-медиатора, что обсуждалось в предыдущих разделах (Barker C. [et al.], 2002; Rothman K. J. [et al.], 2008; Woodward M., 2014). С другой стороны, предметом анализа может послужить гипотеза о независимом от анемии влиянии курения матери во время беременности на риск рождения ребенка с малой массой тела. В подобной ситуации уровень гемоглобина у беременной женщины должен учитываться в качестве возможного искажающего фактора.
На практике бывает достаточно трудно с уверенностью сказать, какие характеристики в конкретном исследовании могут выступать в качестве искажающих факторов. Далеко не в каждом случае представляется очевидной возможность ассоциации того или иного фактора с предполагаемым патогенным воздействием и риском заболевания. В подобной ситуации можно считать обоснованным соблюдение следующего методологического подхода: на основе анализа имеющихся данных исследовать нестандартизованную, грубую (crude, unadjusted) ассоциацию между вероятным патогенным воздействием и риском заболевания, а затем определить корректированное (adjusted) значение этой ассоциации с учетом влияния предполагаемого искажающего фактора. Если коррекция (adjustment) принципиально не влияет на полученное значение ассоциации, можно сделать вывод о том, что искажающее влияние фактора не имеет существенного значения. Если имеет место принципиальное изменение показателя ассоциации, то очевидно значимое влияние искажающего фактора на полученные результаты. Окончательное суждение об истинности обнаруженной ассоциации допустимо лишь после рассмотрения возможного влияния всех потенциальных искажающих факторов. Вот почему на стадии планирования исследования необходимо определить, какие показатели будут анализироваться в качестве потенциальных искажающих факторов, что обеспечит сбор необходимой информации, касающейся этих показателей. Иногда выполнение данной задачи требует сбора заведомо избыточной информации, так как изначально не очевидно, какие характеристики могут независимо ассоциироваться с изучаемым воздействием и риском заболевания, а следовательно, не представляется возможным заранее предусмотреть все вероятные искажающие факторы. Нужно также еще раз подчеркнуть, что выраженность выявленной ассоциации между изучаемым воздействием и риском заболевания, равно как и степень статистической достоверности этой ассоциации, еще ничего не говорит о вероятности возможного влияния искажающих факторов.
Оценивая возможное влияние искажающего фактора, важно не только констатировать его отсутствие или присутствие, но и — в случае присутствия — определить, в каком направлении он влияет на полученные результаты:
- позитивное искажение (positive confounding): влияние фактора приводит к тому, что вычисленная ассоциация (как положительная, так и отрицательная) оказывается более сильной, нежели реально существующая;
- негативное искажение (negative confounding), если оно приводит к недооценке реально существующей ассоциации.
Пример
Позитивное искажение. Возможное влияние курения матери во время беременности на ассоциацию юного возраста матери с риском нарушений поведения у детей: юные матери чаще курят во время беременности, а последнее обстоятельство сопряжено с повышенным риском нарушения поведения ребенка. Следовательно, выявляемая ассоциация юного возраста матери с риском нарушений поведения ребенка может оказаться завышенной по сравнению с реально существующей за счет искажающего влияния фактора курения матери.Негативное искажение. Возможное влияние возраста матери на ассоциацию между отсутствием грудного вскармливания и риском нарушений сна у детей первого года жизни. С одной стороны, женщины старшего возраста имеют более высокий риск нарушений лактации и раннего перевода ребенка на искусственное вскармливание, которое ассоциировано с повышенным риском нарушений сна у ребенка. С другой стороны, риск нарушений сна ниже у детей, родившихся у женщин старшего возраста, чем у юных матерей. Следовательно, выявляемая ассоциация между искусственным вскармливанием ребенка и риском нарушений сна у ребенка может быть сглажена за счет искажающего влияния возраста матери.
Термины «негативное» и «позитивное» искажение относятся к влиянию искажающего фактора на выраженность ассоциации между изучаемым воздействием и его эффектом, а не к самой направленности ассоциации между воздействием и риском заболевания.