Когортные исследования в клинической психологии

Когортные исследования (follow-up study) — вторая большая категория обсервационных аналитических исследований. Группа или группы индивидуумов определяются на основе наличия или отсутствия патогенных воздействий, являющихся предполагаемыми факторами риска заболеваний. Статус обследуемых оценивается в зависимости от их подверженности патогенному воздействию, на этот момент все потенциальные субъекты исследования не должны иметь признаков анализируемого заболевания. Основная, или экспонированная (exposed), группа — лица, подвергшиеся изучаемому воздействию. Контрольная или неэкспонированная (unexposed), группа — лица, не подвергавшиеся воздействию (Кельмансон И. А., 2002; Покровский В. П., Брико Н. И., 2012; Rothman K. J. [et al.], 2008). В дальнейшем за ними наблюдают в течение определенного периода времени и изучают частоту возникновения анализируемого заболевания в экспонированной и неэкспонированной группах.

Когортные исследования целесообразны для оценки ассоциации между воздействием и заболеванием (Кельмансон И. А., 2002; Rothman K. J. [et al.], 2008). Было бы неверным полагать, что когорт-ные исследования являются более совершенными, чем исследования типа «случай — контроль»: каждое имеет свои сильные и слабые стороны, и они дополняют друг друга.

Достоинства когортных исследований:

  • Участники исследования не имеют признаков заболевания на момент оценки их подверженности патогенному воздействию, а значит, не вызывает больших сомнений последовательность событий (воздействие — эффект) во времени.
  • Когортные исследования пригодны для оценки эффекта, сопряженного с редко встречающимися воздействиями. Когортные исследования позволяют отобрать оптимальное число обследуемых лиц, испытавших на себе влияние этого воздействия и избежавших его.
  • Когортные исследования дают возможность оценить множественные последствия одного патогенного воздействия.

Недостатки когортных исследований:

  • Часто когортные исследования предполагают наблюдение за большим числом субъектов в течение многих лет, что сопряжено с существенными временными и материальными затратами. Вот почему когортные исследования обычно проводятся лишь после того, как удается сформулировать рабочую гипотезу на основе предварительных данных исследований типа «случай — контроль».
  • Когортные исследования подвержены влиянию ошибки, связанной с потерей части субъектов наблюдения с течением времени (losses to follow-up), что тем более вероятно, чем длительнее период наблюдения, которой может составлять месяцы, годы, а иногда и десятилетия.

Когортные исследования могут быть как проспективными, так и ретроспективными, что зависит от взаимоотношения времени начала исследования и возникновения заболевания. Существует определенная терминологическая неточность, связанная с использованием понятий «ретроспективное исследование» и «проспективное исследование». Некоторые авторы используют термин «ретроспективное исследование» в качестве синонима исследований типа «случай — контроль», а термин «проспективное исследование» — как эквивалент когортного, поскольку исследования типа «случай — контроль» ориентированы от настоящего заболевания к прошлому, к изучению данных анамнеза с целью выявить возможную причину, тогда как ко-гортные исследования направлены в будущее и ориентированы прежде всего на воздействие и только потом на развитие заболевания. Однако более правильно использовать термины «ретроспективное» и «проспективное» для обозначения того этапа, на который приходится начало исследования (Кельмансон И. А., 2002; Hennekens C. H. [et al.], 1987; Rothman K. J. [et al.], 2008). В исследовании по типу «случай — контроль» проводится отбор наблюдений на основе информации о наличии или отсутствии заболевания у обследуемых, а затем ретроспективно осуществляется сбор сведений о предполагаемом воздействии в предшествующий период. Следовательно, исследования типа «случай — контроль» являются ретроспективными. В любом варианте когортного исследования наблюдения выбираются на основе данных об имевшемся или отсутствовавшем патологическом воздействии, а в дальнейшем фиксируется развитие изучаемого заболевания; однако разница между ретроспективным и проспективным когортными исследованиями определяется тем, имелось ли заболевание на момент начала исследования (рис. 23).


Проспективное когортное исследование. В начале исследования группы, состоящие из лиц, испытавших на себе влияние предполагаемого воздействия и избежавших этого воздействия, уже сформированы, но заболевание еще не развилось, что требует дальнейшего динамического наблюдения (follow-up) в течение достаточного периода времени.

В ходе проспективного исследования появляется возможность анализа более свежей медицинской документации, непосредственной оценки имевшегося воздействия, а также опроса участников исследования. Если численность анализируемой выборки достаточна, а последующее динамическое наблюдение полное, то при прочих равных условиях проспективное когортное исследование является более предпочтительным с точки зрения надежности и информативности.

—    Ретроспективное когортное исследование. Анализ начинается в то время, когда имеются сведения как об имевшемся патологическом воздействии, так и о развитии изучаемого заболевания. Исследователь формирует когорту задним числом и отслеживает судьбу ее членов до настоящего момента времени. Такой вариант также иногда именуется исследованием исторической когорты (historicalcohort) (Altman D. G., 1999). Ретроспективное когортное исследование можно осуществить быстрее и с относительно меньшими затратами, так как все события уже произошли к моменту начала исследования. Оно особо оправдано при анализе заболеваний с длительным латентным периодом, при котором требуются годы наблюдений для реализации патогенного эффекта. Вместе с тем ретроспективные когортные исследования, базирующиеся на данных о наличии патогенного воздействия, имевшего место много лет назад, зависят от доступности достоверной информации из архивной медицинской документации. Поскольку документы, заполнявшиеся много лет назад, могли не предусматривать рассмотрение тех гипотез, которые являются предметом ретроспективного когортного исследования, могут возникнуть определенные трудности, связанные с неполнотой информации, содержащейся в этих документах, или ее несопоставимостью.

—    Двунаправленное когортное исследование. Данные в одной и той же когорте получают как ретроспективно, так и проспективно (рис. 24). Подобный подход оправдан в тех ситуациях, когда патогенное воздействие может иметь как ближайшие, так и отдаленные по времени последствия.


Так, химические агенты могут иметь ближайшие последствия воздействия на популяцию, реализующиеся в течение нескольких лет, например, в виде увеличения риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития, и отдаленные последствия, проявляющиеся спустя много лет, например, в виде повышенного риска синдрома дефицита внимания и гиперактивности у ребенка школьного возраста.

—    Гнездное когортное исследование (nested case-control design) — дополнительная модификация когортного исследования, осуществляемого как проспективно, так и ретроспективно, с включением фрагмента исследования по типу «случай — контроль» (Кельмансон И. А., 2002; Hennekens C. H. [et al.], 1987; Rothman K. J. [et al.], 2008).

Пример
Для оценки связи между уровнем липидов сыворотки крови у детей школьного возраста и риском развития тревожно-депрессивных расстройств во взрослом состоянии возможно исследование сыворотки крови с определением уровня липидов у когорты детей школьного возраста определенной численности. В дальнейшем необходимо исследование вероятности развития тревожно-депрессивных расстройств 10—20 лет спустя у этих лиц в зависимости от исходного уровня липидов сыворотки. В рамках гнездного исследования по принципу «случай — контроль» возможна следующая модификация когортного исследования: образцы сыворотки крови можно заморозить и направить на хранение, за обследуемыми лицами установить динамическое наблюдение. Если среди наблюдаемых субъектов будет зафиксировано достаточное число случаев развития тревожно-депрессивных расстройств во взрослом состоянии, образцы их сывороток крови могут быть подвергнуты анализу вместе с образцами сывороток контрольных наблюдений, сформированных из числа обследованных, не имеющих признаков тревожнодепрессивных расстройств. Таким образом, в данном примере гнездное исследование по типу «случай — контроль», проводимое в рамках когортного проспективного исследования, позволяет подвергнуть анализу не все образцы сывороток, которых может насчитываться десяток тысяч, а лишь ограниченную их часть, что позволяет экономить ресурсы с учетом дороговизны биохимических исследований.

Проведение как проспективного, так и ретроспективного когортных исследований выдвигает ряд тактических задач.

Проблема оптимального отбора популяции, подвергшейся анализируемому воздействию. В зависимости от целей конкретного исследования и ряда практических соображений (распространенности патогенного воздействия , необходимости получения полной информации об уровне воздействия и его последствиях для каждого обследуемого) определяются принципы ее формирования. В случае анализа относительно часто встречающихся патогенных воздействий, например курения, употребления алкоголя, не составляет большого труда идентифицировать достаточное число лиц, подвергшихся воздействию, опираясь на различные популяционные источники. Задача становится более сложной, если изучаются относительно редкие воздействия : идентификация лиц, подвергшихся воздействию , нередко проводится на основе данных, касающихся специальных популяций (например, лиц, проживающих в определенных географических и климатических условиях).

Использование специальных популяций (например, школьников, детей из домов ребенка) в качестве источника формирования обследуемой группы может быть продиктовано и необходимостью дальнейшего динамического наблюдения, так как с ними, возможно, проще установить систематический контакт в будущем. В подобных ситуациях выбор специальной группы не связан с большей подверженностью членов данной группы влиянию патогенного воздействия, и, следовательно, реализация такого подхода возможна лишь при достаточной распространенности изучаемого воздействия или большой численности группы.

Группа сравнения. Не менее ответственной задачей является формирование адекватной группы сравнения, состоящей из лиц, не подвергшихся воздействию (контрольной, неэкспонированной группы). В случае когортного исследования важнейший принцип ее формирования таков: сопоставляемые группы должны быть максимально схожи в отношении всех факторов, имеющих потенциальное отношение к риску развития заболевания, за исключением факта наличия или отсутствия конкретного изучаемого воздействия. При соблюдении этого принципа можно ожидать, что при отсутствии ассоциации между анализируемым воздействием и заболеванием частота развития заболевания в обеих сопоставляемых группах будет практически равной.

Важно также, чтобы информация, которую можно получить в группе лиц, избежавших патогенного воздействия, была сопоставима с информацией, доступной в группе лиц, подвергшихся этому воздействию. Это условие соблюдается в тех исследованиях, где объектом изучения является единая когорта, члены которой в дальнейшем делятся на отдельные группы в зависимости от их отношения к воздействию потенциального патогенного фактора. При этом создается внутренняя группа сравнения. Если в исследовании рассматривается влияние на риск развития заболевания сразу нескольких воздействий, то в группу сравнения следует включать лиц, избежавших всех этих воздействий. Иначе говоря, предпочтительнее, чтобы группа сравнения представляла собой единую референтную популяцию, а не менялась по составу в зависимости от того, влияние какого фактора рассматривается в данный момент.

В случае когортных исследований, основанных на анализе группы лиц внутри специфической популяции, нередко вызывает затруднения формирование адекватной группы сопоставления из представителей той же популяции, так как не всегда можно с уверенностью сказать, в какой степени отдельные члены популяции испытали на себе влияние рассматриваемого патогенного воздействия. В частности, это может относиться к экологическим факторам. В таких случаях оправдано формирование внешней группы сравнения.

Пример
При оценке связи риска поведенческих нарушений у детей с загрязненностью воздуха продуктами химического производства возможно сопоставление частоты развития поведенческих нарушений у детей, проживающих в зоне экологического неблагополучия, с частотой аналогичных нарушений у детей того же возраста и пола, наблюдаемой в целом по региону или по стране.

Следует отметить, что подобный подход возможен лишь тогда, когда доступны общепопуляционные данные о частоте анализируемого заболевания (патологического состояния). Кроме того, использование общепопуляционных данных в качестве референтных предполагает, что лишь незначительная часть лиц из общей популяции могла быть подвержена тому патогенному воздействию, влияние которого является предметом анализа. Однако фактически определенная доля лиц, входящих в общую популяцию, может оказаться подверженной анализируемому патогенному воздействию (в примере с изучением влияния химического загрязнения атмосферы на риск нарушений поведения у детей, с аналогичными патогенными влияниями могут столкнуться некоторые дети из внешней группы сравнения, проживающие в других регионах). Вот почему использование общепопуляционной внешней группы сопоставления может привести к недооценке истинной ассоциации между патогенным воздействием и риском развития заболевания. Более того, использование общепопуляционных данных затруднено в связи с тем, что лица, формирующие такую группу сравнения, по ряду характеристик могут быть несопоставимы с представителями изучаемой когорты.

Несколько групп сравнения. Иногда в ходе когортных исследований представляется оправданным использование нескольких групп сравнения, особенно в тех случаях, когда ни одна из них в отдельности не обеспечивает полного сходства с изучаемой группой, подвергшейся вероятному патогенному воздействию. При этом однотипность результатов сопоставлений с различными группами повышает уверенность исследователя в достоверности выводов.

Проблема медицинской документации как источника сведений. Существенным условием эффективного когортного исследования является доступность и полнота информации, позволяющей судить о том, в какой степени каждый субъект подвергался изучаемому воздействию и у кого из них развился интересующий исследователя исход. Сведения, относящиеся к наличию патогенного воздействия, дают многочисленные источники: медицинская документация, сведения, предоставленные непосредственно участниками в виде заполненных анкет и опросников; данные, полученные в ходе медицинского обследования или иных тестов; непосредственные оценки условий окружения, в которых пребывают обследуемые лица. Данные об исходах также могут быть получены на основе анализа медицинской документации, в частности историй болезни, амбулаторных карт, свидетельств о смерти, опросников, а также в результате непосредственного обследования лиц.

Ранее созданная медицинская документация в качестве источника информации содержит сведения о наличии или отсутствии предполагаемого патогенного воздействия и его уровне.

Достоинства медицинской документации предшествующего периода:

  • Информация оказывается доступной для большинства членов обследуемой когорты.
  • Документы заполняются до того, как планируется и начинается исследование, и на представленные в них сведения не может повлиять понимание целей и задач работы (Кельмансон И. А., 2002).

Недостатки медицинской документации предшествующего периода:

  • В определенных ситуациях сведения, которые содержатся в архивных медицинских документах, не дают достаточной информации об уровне изучаемого патогенного воздействия, что может не удовлетворять задачам исследования.
  • Возможно, отсутствуют данные о вероятных дополнительных факторах, учет которых также представляется целесообразным. Такого рода сведения часто могут быть получены лишь непосредственно у обследуемого лица или его родных, что заставляет прибегать к помощи опросников. Следовательно, возрастает вероятность некоторого искажения информации, связанной с субъективизмом оценок, особенно на фоне наличия у опрашиваемого лица изучаемого заболевания, и данное обстоятельство диктует особые требования к анкетированию с созданием максимально однотипных условий представления сведений каждым субъектом.

Для получения данных о ряде медико-биологических показателей (например, артериальном давлении, характеристиках электроэнцефалограммы) требуется непосредственное медицинское обследование, которое должно проводиться с соблюдением единых принципов и методик во избежание искажения данных. Если подобная информация необходима для оценки состояния здоровья пациента, то исследователь, осуществляющий медицинский осмотр или анализ лабораторных данных, в идеальном случае не должен быть осведомлен о том, испытывал ли данный конкретный субъект воздействие предполагаемого патогенного фактора.

Во многих когортных исследованиях предполагается исходное наличие единой классификации уровня предполагаемого патогенного воздействия в отношении каждого субъекта. Однако могут возникать ситуации, в которых с течением времени степень воздействия патогенного фактора на отдельных испытуемых меняется. Например, с течением времени могут меняться особенности диеты, социальные характеристики, бытовые условия и т. п. Игнорирование указанных изменений способно привести к недооценке истинной ассоциации между патогенным воздействием и его эффектом. Вот почему многие когортные исследования строятся таким образом, что предполагают периодическую ревизию статуса обследуемых лиц в зависимости от наличия или отсутствия влияния на них изучаемого фактора. При такой модификации исследования возможен учет общей длительности изучаемого воздействия, факта возникновения или устранения воздействия по ходу исследования, а также обстоятельств, которые могли повлиять на изменение статуса обследуемых лиц.

В любом варианте когортных исследований, как проспективных, так и ретроспективных, получение сведений об исходах предполагает динамическое наблюдение за членами когорты. Невозможность получить такую информацию у каждого испытуемого, а также непропорциональное представительство в динамическом наблюдении лиц, подвергшихся или не подвергшихся изучаемому воздействию, может существенно сказаться на полученных результатах. Значит, принципиальной задачей является сбор информации, касающейся каждого субъекта исследования, что и предопределяет чрезвычайную трудоемкость когортных исследований.

Продолжительность наблюдения за обследуемыми лицами будет во многом определяться латентным периодом развития заболевания, связанного с изучаемым патогенным фактором. Очевидно, чем продолжительнее предполагаемый латентный период (следовательно, и длительность наблюдения), тем более проблематичным становится осуществление когортного исследования, прежде всего проспективного, так как возрастает вероятность утраты связи с обследуемыми. Если доля обследуемых лиц, выбывших из динамического наблюдения, не превышает 5 %, вероятность систематической ошибки невелика, если эта доля превышает 20 %, возникают серьезные сомнения в отношении значимости (валидности) результатов (Straus S. E., 2011). Еще более серьезная проблема, нежели просто высокая доля потерь в ходе динамического наблюдения, может возникать тогда, когда вероятность этих потерь зависит от самого факта наличия патогенного воздействия и (или) развития заболевания, связанного с этим воздействием . Например, с большей долей вероятности можно ожидать изменений адреса семей с неблагоприятным социальным статусом и, как следствие, утраты контакта с ними. Точно установить причину, приведшую к утрате контакта с обследуемыми лицами, не всегда возможно. Вот почему необходимо стремиться к тому, чтобы в ходе когортного исследования такие потери были сведены к минимуму. Кроме того, весьма важно сопоставить важнейшие характеристики тех обследованных, которые наблюдались систематически, и тех, которые были «потеряны» для исследования. Результаты исследования могут считаться валидными, если отсутствуют систематические различия между «оставшимися» и «утраченными» обследуемыми лицами по частоте выявления и выраженности у них важнейших потенциальных факторов риска заболевания и рассматриваемого патогенного воздействия. Важная проблема, связанная с «утратой» субъектов в ходе динамического наблюдения, состоит в том, что часть лиц, отобранных для исследования, может отказаться от дальнейшего участия в нем, руководствуясь мотивами, которые каким-то образом связаны с предполагаемым патогенным воздействием и (или) заболеванием. В подобных ситуациях отказ от участия в исследовании может серьезным образом повлиять на полученные результаты и возможность их обобщения. В случае связи мотивов отказа только с патогенным воздействием или только с возникновением заболевания выявляемая ассоциация, как правило, оказывается заниженной, и это дает основания полагать, что истинная выраженность ассоциации будет не меньше фактически выявленной. В то же время одновременная связь причин отказа от участия в исследовании с патогенным воздействием и с заболеванием может непредсказуемым образом отразиться на полученных результатах. Вот почему весьма желательно сопоставление важнейших характеристик тех лиц, которые согласились принять участие в исследовании, и тех, которые отказались от участия в нем. При этом особое внимание следует уделить сопоставлению частоты выявления и выраженности в указанных двух группах вероятных факторов риска заболевания и предполагаемого патогенного воздействия, а также самого заболевания. Отсутствие систематических различий по указанным показателям позволяет доверять полученным результатам исследования.

Метод худшего и лучшего сценария (worst case and best case scenario). Косвенным методом . который может быть использован для оценки значимости потерь, является исследование силы ассоциации между патогенным воздействием и заболеванием при допущении экстремальных ситуаций. Суть метода сводится к допущению, согласно которому все субъекты, выпавшие из динамического наблюдения . либо были поражены изучаемым заболеванием либо, напротив, избежали этого заболевания (Straus S. E., 2011). Результаты таких расчетов дают тот диапазон значений, в котором будут находиться истинные показатели ассоциации.

Пример
Рассмотрим гипотетическую ситуацию: анализ частоты формирования синдрома дефицита внимания и гиперактивности в школьном возрасте среди 1000 детей, родившихся с признаками тяжелой внутриутробной гипоксии. Предположим, что 60 детей «выпало» из последующего динамического наблюдения, а диагноз «синдром дефицита внимания и гиперактивность» был зарегистрирован у 10 детей. Тогда фактический показатель заболеваемости составит:

10/940 = 10,6 на 1000.

Согласно худшему сценарию, все 60 наблюдений, «потерянные» для обследования, должны быть отнесены к категории лиц с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. В этом случае заболеваемость составит:

(10 + 60) / (940 + 60) = 70 на 1000.

В соответствии с лучшим сценарием «потерянные» 60 наблюдений оказались здоровыми, в результате чего заболеваемость составит:

10/(940 + 60) = 10 на 1000.

Таким образом, истинные значения колеблются в диапазоне от 10 до 70 на 1000; показатели, рассчитанные по лучшему сценарию, близки к вычисленному значению: 10,6 на 1000, однако показатель худшего сценария в 6,6 раз превышает расчетный. Результаты свидетельствуют о том, что «потеря» 60 наблюдений могла существенно повлиять на результаты исследования. Данный пример является иллюстрацией того, что большие «потери» неизбежно затрудняют интерпретацию результатов.

Цензурированные (censored) наблюдения. В тех ситуациях, когда за субъектом, входящим в когорту, не удается пронаблюдать до наступления некоторого события (например, до развития интересующего исследователя заболевания, патологического состояния, смерти или выздоровления, выписки из больницы, продолжительности грудного вскармливания и т. п.), говорят о цензурированных наблюдениях (Woodward M., 2014). В этом случае можно лишь сказать, что время до наступления события, интересующего исследователя, не меньше времени до последнего наблюдения. Время наступления события, таким образом, оказывается цензурированным (рис. 25).


Применение специальных статистических методов, учитывающих наличие цензурированных наблюдений, позволяет внести коррективы, связанные с неполнотой информации. Чаще всего с указанной целью используются методы анализа выживаемости (survival analysis). Методы получили свое название благодаря их изначально широкому применению в медицинских исследованиях для оценки продолжительности жизни при изучении эффективности методов лечения. Позднее данные методы стали применяться в социальных и психологических науках. В целом анализ выживаемости представляет собой построение моделей, описывающих данные о времени наступления того или иного события. Примером являются метод Каплана—Мейера, регрессия Кокса, принципы которых подробно рассматриваются в специальных руководствах (Altman D. G., 1999; Peat J. K., Barton B., 2014; Woodward M., 2014). Большинство прикладных статистических программ (SPSS, STATA, STATISTICA) позволяют осуществить подобные расчеты.

Темы: Исследования, Клиника
Источник: Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-Петербург : СпецЛит, 2017. — 328 с.
Материалы по теме
Ассоциации и причинно-следственные связи исследования в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Корреляционные исследования в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Систематическая ошибка исследования в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Описательные исследования в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Влияние искажающих факторов на исследования в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Исследование популяционных срезов в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Стандартизация исследования в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Исследования по принципу «случай — контроль» в клинической психологии
Методология исследования в клинической психологии : учеб. пособие. Кельмансон И. А. — Санкт-...
Оставить комментарий