Правильно спланированное интервенционное исследование в психологии является психологическим экспериментом, т. е. проводимым в специальных условиях опытом для получения новых научных знаний посредством целенаправленного вмешательства исследователя в жизнедеятельность испытуемого. Интервенционные исследования позволяют получить данные такого уровня значимости, которые сопоставимы с результатами исследований, применяемых в фундаментальных науках. В интервенционные исследования включаются лица в зависимости от их отношения к изучаемому воздействию, но только сам исследователь решает вопрос о том, кто из испытуемых подвергается этому воздействию, а кто — нет. Существенное преимущество, связанное с данным обстоятельством, состоит в возможности добиться достаточной численности обследуемой группы и, как следствие, валидности результатов. Экспериментатор вмешивается в естественный ход событий с тем, чтобы сконструировать ситуацию, позволяющую проверить теорию. Часто такая теория затрагивает вопросы причинно-следственных связей между отдельными переменными. Экспериментальный дизайн исследования представляет особый интерес для клинических психологов, поскольку любое терапевтическое вмешательство может рассматриваться как эксперимент.
В ходе экспериментального исследования используется ряд понятий.
- Независимая, или экспериментальная, переменная — воздействие (лечение), варьируемое исследователем.
- Зависимая переменная, или исход, — показатель, отражающий эффект экспериментального воздействия.
- Конечный пункт (end-point) — наступление некоторого события, вплоть до которого требуется наблюдение для регистрации исхода (Woodward M., 2014).
Статистические методы, чаще всего используемые в ходе проведения экспериментальных исследований, включают в себя дисперсионный анализ (анализ вариации, ANOVA) или связанный с ним t-критерий Стьюдента, многофакторный дисперсионный анализ (MANOVA), а также ковариационный анализ (ANCOVA) (Howell D. C., 2013; Peat J. K., Barton B., 2014; Woodward M., 2014).
В терапии и клинической фармакологии интервенционные исследования обычно обозначаются как клинические исследования (испытания) (Кельмансон И. А., 2002; Мелихов О. Г., 2003; Власов В. В., 2004; Покровский В. П., Брико Н. И., 2012). Применительно к лекарственным средствам (ЛС) и вакцинам клинические испытания классифицируют на 4 фазы:
- Испытания I фазы проводятся с привлечением малого числа добровольцев. Это могут быть здоровые добровольцы, иногда — лица, страдающие заболеванием, для лечения которого разработано ЛС. Таких испытателей обязательно приглашают в случае, если препарат обладает высокой токсичностью. Цель — выявление токсичности ЛС и его ожидаемого фармакологического действия.
- Испытания II фазы проводятся с участием небольшого числа испытуемых, имеющих состояние, которое должно быть объектом применения ЛС. Цель — выявление ожидаемого терапевтического эффекта, уточнение данных о безопасности и уточнение дозировки ЛС.
- Испытания III фазы проводятся на большом числе испытуемых, в последние десятилетия — с участием нескольких медицинских центров. Цель — выяснение размера терапевтического эффекта, уточнение данных о безопасности. Обычно на основании результатов испытаний III фазы ЛС разрешаются к применению.
- Испытания IV фазы проводятся в виде наблюдения за текущей практикой. Цель — уточнение размера эффекта от вмешательства в условиях реальной практики, уточнение данных о безопасности.
Интервенционные исследования могут быть терапевтическими (лечебными) и профилактическими (превентивными).
Терапевтические интервенционные исследования (исследования по вторичной профилактике) проводятся среди лиц, страдающих определенными заболеваниями, в целях изучения эффективности конкретного терапевтического подхода для уменьшения клинических проявлений, частоты обострений заболевания, снижения смертности.
Профилактические интервенционные исследования — вмешательства, применяемые по отношению к людям, у которых нет целевого состояния, с задачей предотвратить его развитие или при наличии состояния снизить вероятность неблагоприятных явлений.
- Первичная профилактика — вмешательства при отсутствии патологического состояния. Исследования по первичной профилактике направлены на изучение влияния того или иного мероприятия с целью предупреждения возникновения заболевания или патологического состояния у лиц, не имевших признаков этого заболевания на момент начала исследования.
- Вторичная профилактика — вмешательства, нацеленные на замедление развития заболевания и снижение вероятности осложнений.
- Третичная профилактика — вмешательства, нацеленные на облегчение приспособления больного к вызванному болезнью дефекту, предотвращение инвалидности. Следовательно, профилактические исследования могут проводиться среди клинических здоровых лиц, характеризующихся как обычным, так и повышенным исходным риском развития заболевания.
Этический аспект. Активная роль исследователя в выборе тактики по отношению к каждому субъекту сопряжена с рядом этических соображений и необходимостью учета некоторых практических моментов, связанных с планированием и осуществлением работы. К числу важнейших этических аспектов относятся:
- недопустимость подвергать обследуемых лиц воздействиям с заведомо доказанными негативными эффектами . В подобных ситуациях допустимы интервенционные исследования, проводимые по принципу «от обратного»: изучается эффект элиминации (устранения) негативного воздействия. Например, возможно проведение интервенционного исследования, направленного на изучение эффекта прекращения курения матери во время беременности с точки зрения риска рождения ребенка с малой массой тела (Кельмансон И. А., 2002);
- недопустимость лишения в рамках исследования части пациентов тех лечебных воздействий, в которых они могут нуждаться в связи с заболеванием.
Практическими аспектами, определяющими осуществимость интервенционных исследований, являются возможность обеспечения достаточной численности обследуемых и решение задач материально-технического обеспечения. Можно без преувеличения сказать, что четко спланированные и осуществленные интервенционные исследования являются своеобразным эталоном исследований, а результаты таких исследований и выводы, как правило, вызывают максимальное доверие.
Планирование интервенционного исследования предполагает решение ряда вопросов:
- выбор обследуемой популяции;
- распределение обследуемых в зависимости от назначения им изучаемого интервенционного воздействия;
- обеспечение соблюдения участниками предписанного режима;
- стандартизация методики оценки результатов.
Группа обследуемых, входящих в интервенционное исследование, формируется в иерархической последовательности (рис. 26).
Референтная популяция — группа лиц, в отношении которой представляется допустимым проведение соответствующего интервенционного исследования. Референтная популяция может не иметь каких-то специальных ограничений или быть ограничена критериями включения и исключения (inclusion criteria, exclusion criteria): лица определенного возраста, пола, географические или социальные рамки, которые, по мнению исследователя, могут существенным образом модифицировать результаты. Ясные критерии включения пациентов (обследуемых) необходимы для описания популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование субъекты. Так, если исследуются пациенты с депрессивными расстройствами, то должно быть определено, по какому критерию устанавливается наличие этих расстройств (например, критерии Американской психологической ассоциации). Если обследуются поликлиники, то необходимо уточнить расположение (в селе или в городе), размер, штат врачей, численность обслуживаемого населения. Ясные критерии исключения необходимо сформулировать, чтобы сделать изучаемую группу пациентов достаточно однородной. Например, из числа участников эксперимента исключают лиц с тяжелыми сопутствующими болезнями, с состояниями, мешающими выполнить условия эксперимента (например, с деменцией), тех, кому вмешательство может быть вредно. Исключение нетипичных случаев обеспечивает однородность группы пациентов, т. е. меньшую вариабельность переменных в исходном состоянии и в оценке величины эффекта вмешательства (Власов В. В., 2004). Таким образом, увеличивается статистическая чувствительность эксперимента. В целом выбор референтной популяции предопределяет последующую обобщаемость результатов, полученных в ходе исследования.
В исследование могут быть включены только те испытуемые, для которых изучаемые вмешательства могут принести сравнимую пользу. Кроме того, исследования проводятся в тех ситуациях, когда отличие эффекта испытываемого вмешательства от эффекта плацебо не было ранее установлено (Власов В. В., 2004).
Экспериментальная популяция представляет собой реальную группу индивидуумов, среди которых проводится испытание. Оптимально, чтобы экспериментальная популяция существенно не отличалась от референтной, что позволит обобщить полученные результаты в отношении референтной популяции. Важно учесть, достаточна ли предполагаемая численность экспериментальной популяции для обеспечения достоверности результатов. Часто с целью увеличить численность экспериментальной популяции прибегают к многоцентровым (multicenter) исследованиям, объединяющим данные многочисленных медицинских учреждений в пределах отдельного региона, страны, а нередко и различных стран. Не менее важно отобрать экспериментальную популяцию так, чтобы обеспечить сбор окончательной информации в объеме, адекватно отражающем результаты различных вариантов воздействий на достаточное число испытуемых и в течение достаточно продолжительного периода наблюдения. После отбора экспериментальной популяции предполагаемых участников приглашают к участию в исследовании. В обязательном порядке им предоставляют полную информацию о целях исследования, предполагаемых процедурах и связанных с ними возможных негативных эффектах и положительных результатах. Очевидно, в случае экспериментальной детской популяции такая информация должна быть предоставлена родителям или опекунам.
В случае получения согласия на участие в исследовании (информированного согласия, informed consent) предполагаемые участники должны быть обследованы на предмет того, в полной ли мере они удовлетворяют заранее заданным критериям включения и исключения. Основаниями для исключения того или иного субъекта из исследования могут быть его потребности в специфическом лечении или, напротив, индивидуальные противопоказания в отношении отдельных терапевтических воздействий, планирующихся в ходе исследования, а также недавнее участие в ином интервенционном исследовании .
Обследуемая популяция (study population — лица, прошедшие отбор (желающие участвовать в исследовании и удовлетворяющие заданным критериям), непосредственные участники исследования. Нередко обследуемая популяция составляет лишь небольшую группу в рамках экспериментальной популяции. Важно помнить о том, что лица, вошедшие в обследуемую популяцию, по ряду характеристик могут существенно отличаться от членов экспериментальной популяции. Фактор волонтерства или, напротив, отказа от участия в исследовании во многом может быть продиктован социально-экономическим статусом семьи, возрастом и образованием, а также влиянием иных, нередко трудно учитываемых факторов, многие из которых могут самостоятельно влиять на риск заболеваемости и смертности.
Отклик (response rate), т. е. доля людей, откликнувшихся на просьбу включиться в исследование, соответствующих критериям включения и исключения, должен быть достаточно высок: не менее 80 %. В противном случае сформированная обследуемая группа, возможно, не будет соответствовать сформулированным критериям включения и исключения . Возможно, результат испытания, от участия в котором отказалось много пациентов, будет неприложим ко всем людям (например, к тем, кто отказывается). Так, пациенты, активно выбирающие некоторый метод лечения, лечатся старательнее, правильнее выполняют назначения, чаще общаются с исследователем и сохраняют с ним контакт. Это свойство часто именуют комплайенсом (compliance), под которым понимают исполнительность, аккуратность, склонность к сотрудничеству, податливость, согласие с режимом, подчинение указаниям.
Численность. Не менее пристального внимания заслуживает вопрос об адекватной численности обследуемой группы. Эта проблема актуальна в исследованиях любого типа, однако если в обсервационных исследованиях предметом изучения являются выраженные эффекты, что позволяет ориентироваться на группы меньшей численности, в интервенционных исследованиях для достижения адекватной статистической силы, позволяющей зафиксировать даже умеренные эффекты, требуется анализ относительно многочисленных групп. Даже при уверенности в том, что интервенционное воздействие может оказать существенное влияние на изучаемый показатель (например, его снижение на 50 % и более), разумнее планировать исследование в расчете на более умеренный эффект (например, снижение или увеличение показателя на 10—20 %) и закончить его досрочно в случае выявления более оптимистичных промежуточных результатов .
Важнейшими факторами, влияющими на силу интервенционного исследования, следует считать число «конечных пунктов» (endpoints), достигнутых участниками исследования (т. е. число участников, прошедших исследование от начала до конца), а также наличие различий в выполнении условий исследования лицами, вошедшими в сопоставляемые группы. Для достижения достаточного числа «конечных пунктов» необходимо обеспечить:
- участие в исследовании лиц из популяции высокого риска;
- адекватную продолжительность динамического наблюдения;
Необходимо контролировать одинаковое соблюдение всеми участниками исследования условий протокола.
Испытательный срок. Если лица, вошедшие в группу интервенционного воздействия, не выполняют соответствующих предписаний, или, напротив, лица из контрольной группы наблюдений в определенной степени подвергаются влиянию того же интервенционного воздействия, что и пациенты из группы клинического испытания (например, самостоятельно применяют аналогичные лекарственные препараты, сходным образом меняют режим, диету и т. п.), конечные результаты исследования могут быть сильно искажены. В целях повышения дисциплинированности участников нередко перед непосредственным началом исследования искусственно создают период отсева, своеобразный испытательный срок продолжительностью несколько недель или месяцев, в течение которого потенциальные участники еще до осуществления формальной рандомизации получают интервенционное воздействие или плацебо, и те, кто испытывают трудности с соблюдением протокола, в дальнейшем исключаются из исследования. Такая тактика особо оправдана, когда отсутствует необходимость проводить интервенционное вмешательство сразу после какого-то критического события (например, начала заболевания). Зачастую предпочтительно уменьшить общую численность наблюдений, ограничившись лишь дисциплинированными участниками, чем проводить испытание в группе большей численности, состоящей из лиц, плохо соблюдающих условия. Практическая реализация идеи испытательного срока для вероятных участников исследования зависит от конкретной ситуации. В случае испытания нового лекарственного препарата оптимальным можно считать назначение на этой стадии плацебо всем предполагаемым участникам исследования; предпочтительно, чтобы факт приема плацебо мог быть проконтролирован, например, за счет учета его метаболитов в моче. Неявка пациентов на контрольные врачебные осмотры, а также признаки того, что пациент не принимает плацебо в соответствии с рекомендациями, могут быть основанием для его исключения из дальнейших исследований. Возражения против идеи испытательного срока сводятся к тому, что факторы, повлиявшие на большую или меньшую дисциплинированность потенциальных испытуемых, могут быть сами по себе связаны с вероятностью реализации изучаемого эффекта . С одной стороны, подтверждение или опровержение такой возможности реально в том случае, если в ходе исследования прослеживается катамнез тех пациентов, которые были исключены из клинического испытания. С другой стороны, факт возможной связи дисциплинированности испытуемых с риском развития изучаемого исхода может иметь значение лишь для вывода о возможности обобщить полученные результаты к популяции в целом (внешней валидности), но не влияет на значимость результатов внутри изученной группы (внутреннюю валидность). Поскольку задача обеспечения внутренней валидности является первоочередной, идею испытательного срока можно считать оправданной.
По определению, интервенционное исследование требует согласия и активного сотрудничества испытуемых. Однако после высказанного согласия на участие в исследовании часть испытуемых может в силу тех или иных причин все-таки уклониться от предписанного протокола. Поводом может послужить появление побочных эффектов, невозможность регулярного приема лекарства или простое нежелание. Нередко само по себе состояние пациента диктует необходимость изменения терапевтической тактики. Вот почему важнейшими задачами являются контакт с участниками исследования, реализация мер, направленных на обеспечение максимального сотрудничества испытуемых, соблюдение ими условий протокола. Вероятность невыполнения условий сильно зависит от продолжительности исследования, сложности и строгости протокола. Возможны различные подходы, направленные на обеспечение максимального соблюдения участниками требований протокола. Прежде всего, имеет значение критический отбор участников, так как их заинтересованность способствует большему соблюдению поставленных условий. Если исследование направлено на изучение эффективности мер профилактики конкретного заболевания, отбор для участия лиц, характеризующихся повышенным риском развития этого заболевания, является сильным фактором мотивации. Для обеспечения участия в испытании необходим постоянный контакт, с этой целью исследователь проводит беседы с участниками по телефону, посещает их на дому, регулярно проводит амбулаторные осмотры. Повысить мотивацию обследуемых можно и предоставлением им той медицинской информации, которую они не смогли бы почерпнуть из других источников. Большое значение имеет и соблюдение поставленных условий исследования, что зачастую трудно объективно оценить. В некоторых программах интервенционных исследований, предполагающих изменения режима и поведения, единственным источником для суждения о соблюдении условий протокола является отчет самого обследуемого. Фармакологические интервенционные исследования располагают большим арсеналом средств контроля выполнения условий: подсчет числа использованных таблеток, определение уровня метаболитов или специальных меток в моче. Следует отдавать себе отчет в том, что невыполнение условий протокола некоторыми испытуемыми — неизбежная ситуация. Однако чрезвычайно важно продолжать динамическое наблюдение даже за теми лицами, которые изначально вошли в исследование, а затем отказались от соблюдения его условий. Независимо от того, в какой мере обследуемая популяция соответствует экспериментальной популяции в целом, возможные различия не могут повлиять на результаты сопоставлений внутри самой группы участников исследования; имеющиеся несоответствия могут лишь отразиться на возможности обобщения полученных результатов в отношении всей экспериментальной или референтной популяции. С учетом сказанного представляется принципиально важным сопоставление важнейших характеристик лиц, согласившихся на участие в исследовании и отказавшихся от участия. В некоторых исследованиях, где ожидается множество отказов от участия в них, применяется следующий прием: пациентам, которые на участие в исследовании не согласились, предоставляется то традиционное лечение, которое им показано по заболеванию, а затем результаты лечения у них сравнивают с результатами в группах, составивших обследуемую популяцию.
Задача, которую необходимо решить после определения участников исследования, — это решение вопроса о том, кто и как получит изучаемое интервенционное воздействие.