Лечение фебрильной шизофрении до настоящего времени является одной из сложнейших проблем в психиатрии.
Предлагавшиеся методы были крайне разнообразными. Одни из них обосновывались теоретически, другие были чисто эмпирическими, однако все они имели ограниченную эффективность и предотвращали летальный исход лишь в небольшом проценте случаев. После введения в психиатрическую практику производных фенотиазина, а именно аминазина, психиатры получили высокоэффективное средство лечения фебрильной шизофрении.
Касаясь истории вопроса о лечении, следует указать, что еще в середине прошлого столетия наряду с симптоматическими средствами, в основном сердечными и наркотиками, применявшимися для лечения острого бреда, встречается упоминание об эрготине.
Вплоть до того времени, когда для терапии психических заболеваний начал применяться инсулин, каких-либо других средств, кроме названных, для лечения как острого бреда и выделившейся из нее впоследствии смертельной кататонии не существовало.
Ряд психиатров [Васильева Н. С, 1940; Чалисов М. А., 1952] внимательно изучали действие инсулина на бурно протекающую (гипертоксическую) шизофрению. Н. С. Васильева указывала на несомненную эффективность применения в этих случаях малых доз препарата, в то время как высокие его дозы при гипертоксической шизофрении считала противопоказанными.
О пользе применения именно малых доз инсулина для лечения бурно протекающей шизофрении писал также М. А. Чалисов, рекомендовавший сочетание инсулинотерапии с введением больших доз жидкости, глюкозы и сердечных средств.
С целью устранения аутоинтоксикации рекомендовалось кровезамещение. Так, P. Kielholz (1948) предлагал ежедневное переливание в течение 5 дней по 500—800 мл цитратной крови и 100—200 мл 5,0% раствора глюкозы, I. Golse, Morel (1953) для ликвидации токсикоза с успехом применяли переливание плазмы и цельной крови. Они рекомендуют ежедневное введение больному в течение нескольких недель новокаина (10 мл), плазмы (300 мл) и цельной крови (200 мл).
Большое значение в предотвращении смертельных исходов при шизофрении многие авторы придавали дегидратации. Этому вопросу посвящены работы К. Stossel (1942), J. Delay, P. Deniker, G. Fourment (1954), C. 3. Рохленко (1961). В первом и втором исследованиях указывается на необходимость введения больших доз гипертонического раствора (до 2 л в сутки). Такое большое количество вводимой жидкости, по Stossel (1942), противодействует набуханию мозга, а также уменьшает токсикоз.
Ряд авторов считают целесообразным сочетать дегидратацию с другими методами терапии: ЭСТ, антибиотиками и т. д.. В ряде исследований утверждается, что применение электросудорожной терапии полностью устраняет возможность летальных исходов при шизофрении. В работах О. Arnold, Н. Stepan, (1952), О. Arnold, (1953), О. Arnold, H. Hoff (1953) даны конкретные схемы для проведения ЭСТ.
О. Arnold (1953) настаивает на необходимости проведения в первые же сутки 5 сеансов ЭСТ, причем трех из них — в течение получаса, а в течение первой недели острого периода исследователь предлагает проводить до 15 сеансов. Несмотря на то что О. Arnold рекомендует сочетать ЭСТ с введением сердечных средств, витаминов В, С, К, больших количеств жидкости, пенициллина и стрептомицина для предупреждения возможных осложнений в виде пневмонии и абсцессов, схема эта не может не вызвать законной настороженности в связи с тем, что такая массивная электросудорожная терапия вряд ли может быть безопасной для организма. М. Varga, В. Kovac (1954) в отличие от О. Arnold считают достаточным ограничиться при лечении этих случаев 2—3 сеансами ЭСТ. Я. И. Кучерук, Б. В. Мизюк, Ю. В. Штерн предлагают проводить не более 5 сеансов ЭСТ в течение 3—5 дней.
Психиатры, пользующиеся термином “острый бред” и описывающие случаи фебрильной и смертельной кататонии в рамках этого синдрома, также подчеркивают, что ЭСТ является наиболее эффективным видом терапии для лечения симптомокомплекса. Большинство авторов объясняют высокую эффективность ЭСТ в этих случаях нормализующим воздействием на центры диэнцефальной области или повышением чувствительности холинергических образований мозга.
Многие психиатры, однако, считали нецелесообразным применение ЭСТ и рекомендовали щадящие методы терапии, в первую очередь витамины, глюкозу в сочетании со средствами, уменьшающими возбуждение [Серейский М. Я., 1936; Гиляровский В. А., 1939; Кербиков О. В., 1962]. Аналогична точка зрения Н. Sigh, (1964), который наблюдал резкое ухудшение состояния больных уже после первого сеанса ЭСТ с развитием тахикардии и еще большим повышением температуры, нарастанием обезвоживания.
Ряд психиатров, считающих острый бред синдромом обязательно инфекционного генеза, предлагают проводить терапию антибиотиками — пенициллином и стрептомицином [Агеева А. Н., Арутюнов Е. С, Слуцкина П. И., 1955], тетрациклином [В. Bisio, 1958]. Однако М. Abely (1948), Н. Hasilik (1954) указывают на абсолютную бесполезность введения антибиотиков.
Некоторые исследователи подчеркивают необходимость применения антибиотиков при фебрильной шизофрении с целью профилактики возможных осложнений [Цейтлин Ц. Г., 1955; Равкин И. Г., 1958; Рахленко С. 3., 1961; Голодец Р. Г., 1965].
В чрезвычайно важной работе W. Geller, С. Mappes (1952) наряду с попыткой рассмотрения смертельной шизофрении в плане общего адаптационного синдрома Селье содержится ряд ценных терапевтических указаний. Лечение, по W. Geller, К. Mappes, должно быть различным в зависимости от того, в какой стадии общего адаптационного синдрома оно проводится. Придавая большое значение восстановлению нарушенного обмена, в частности обмена хлоридов, авторы считают, что в связи с гиперхлоремией в стадии контршока следует вводить в организм изотонические растворы и глюкозу, в то время как при гипохлоремии в стадии истощения следует вводить гипертонические растворы натрия хлорида.
Для активации белкового обмена W. Geller, С. Марpes (1952) предлагают давать цистеин, для стимуляции парасимпатической системы холин, для восстановления нарушенной функции печени метионин, сахарозу и молоко.
W. Geller, С. Mappes (1952) считают необходимым продолжать поиски путей нормализации функции надпочечников в этих случаях шизофрении. Именно последней проблеме и посвящена работа О. Longjaerde (1954), связывающего возникновение синдрома острого бреда с недостаточностью функции надпочечников. Исследователь настаивает на проведении комплексной терапии: введении физиологического раствора, эрготина, витаминов С и В, глюкозы, но особенно большое значение он придает гормональным препаратам коры надпочечников. Особенно эффективно, по О. Lingjnerde (1954), сочетание кортизона и АКТГ. Кортизон дается с целью уменьшения отека мозга (доза до 300 мг); АКТГ, по мнению автора, действует аналогично ЭСТ, т. е. нормализирующим образом на вегетативные центры диэнцефальной области. Сравнивая эффективность различных препаратов и их сочетаний, О. Lingjaerde (1954) приходит к заключению, что наиболее эффективно применение кортизона после предварительного выравнивания баланса хлоридов.
Однако ряд исследователей призывают к более осторожному применению гормональных препаратов. Например, J. Goise, Morel (1953) считают назначение АКТГ в этих случаях достаточно рискованным.
Ряд авторов настаивают на применении при фебрильной шизофрении сочетаний различных методов лечения: A. Porot (1954) считает эффективной комбинацию электросудорожной терапии с пенициллином, морфином и стрихнином, В. И. Максименко (1959) предлагает проводить лечение глутаминовой кислотой и изотоническим раствором натрия хлорида с последующей инсулинотерапией малыми дозами. Т. А. Невзорова (1959) указывает на высокую эффективность введения в острые периоды болезни натрия тиосульфата. Е. И. Чернышева и И. А. Шишкина (1960) рекомендует применение сульфата магния, питательных смесей и изотонического раствора натрия хлорида.
Открытие психотропных средств и высокая эффективность их при лечении описываемых случаев шизофрении позволили совершенно отказаться от термина “смертельная шизофрения”. Так, S. Hift (1955) указывал, что аминазинотерапия является средством исключительной эффективности при лечении острой угрожающей жизни шизофрении и в 100% случаев может заменить электросудорожную и другие методы терапии. Аналогичные данные приводятся Н. Mayer (1958). В. Pomme, R. Planchet, J. Gibert (1958) особенно эффективным считали применение высоких доз аминазина (до 400 мг) на ранних стадиях болезни. Н. Baruk (1959) считает чрезвычайно эффективной комбинацию аминазинотерапии с дегидратацией, тестостероном и переливанием крови.
В отечественной литературе А. С. Тиганов (1957), Л. А. Бревнова, Н. Ф. Светлакова, И. Н. Смагин, А. С. Яновский (1958), А. А. Диковицкий (1959), Н. Н. Агеева, К. А. Скворцов (I960), С. 3. Рохленко (1961), М. Р. Мозиас (1968) также указывают на высокую эффективность аминазинотерапии при фебрильной шизофрении.
Польские психиатры D. Laskowska, J. Brezezinska, J. Wierzbicka (1966) рекомендовали для лечения подобных случаев в первые дни применять галоперидол с последующим курсом аминазинотерапии, хотя в более ранних работах D. Laskowska, E. Kuczynska, J. Wierzbicka (1964) считали аминазин противопоказанным в случаях шизофрении с повышенной температурой и считали наиболее адекватной терапию галоперидолом.
М. Р. Мозиас (1970) достаточно категорично высказывается против аминазинотерапии. Вопреки большому числу наблюдений, свидетельствующих о высокой эффективности аминазина, автор рекомендует сочетать галоперидол с тизерцином и инсулинотерапией.
Высокая эффективность аминазинотерапии при фебрильной шизофрении не случайна. Исследование механизма действия аминазина показало несомненное влияние препарата на ретикулярную формацию головного мозга, гипофизарно-адреналовую систему, содержание катехоламинов в стволе мозга, аутоаллергические процессы, гистогематические барьеры и вегетативные функции сердечно-сосудистой системы.
Исследования И. П. Анохиной (1966) показали, что введение микродоз аминазина в ретикулярную формацию на фоне действия адреналина блокировало адренергические структуры и действовало угнетающим образом на ретикулярную формацию, что приводило к уменьшению восприимчивости симпатической нервной системы к раздражителям и, в частности, к адреналину.
Данные, опубликованные в ряде работ, помогают понять причины достаточно высокой эффективности аминазинотерапии. Так, одни исследователи утверждают, что аминазин обладает угнетающим действием на кору головного мозга с последующей иррадиацией торможения на подкорковую область, другие полагают, что действие препарата на кору мозга и ретикулярную формацию происходит одновременно, или связывают блокирующий эффект аминазина на гипофизарно-надпочечниковую систему, ведущий к антистрессовому действию, с тормозящим влиянием аминазина на адренореактивное звено регулирующей системы ретикулярной формации.
По мнению ряда авторов, аминазин обладает способностью подавлять резко выраженные стрессовые реакции организма, блокируя выведение нейросекреторных продуктов из гипоталамуса, нормализуя функцию надпочечников. Некоторые исследователи указывают, что в определенных дозах аминазин устраняет активирующее влияние ретикулярной формации на передний мозг и приводит к развитию гипотермии.
Не менее существенно влияние аминазина на аллергические реакции организма, в частности на состояние гипертермии [Чуприков А. П., 1967; Ильинский Ю. А., 1968; Семенов С. Ф., Глебов В. С, Чуприков А. П., 1969; J. Delay 1956]. В. С. Шапошников (1963), Д. Д. Федотов, Г. Я. Авруцкий, В. И. Савчук (1963), С. Ф. Семенов (1965) также полагают, что аминазин обладает неспецифическим десенсибилизирующим свойством по отношению к мозговым антигенам, в частности, Л. Л. Бонфитто (1968) связывает подавление аллергических реакций с антигистаминным свойством аминазина. Приводимые данные литературы показывают, насколько различны, а часто и противоречивы взгляды на методы лечения фебрильных приступов шизофрении.
Анализ результатов лечения 106 больных, перенесших 144 фебрильных приступа, позволяет прийти к выводу, что наиболее адекватным и эффективным методом лечения этих состояний является аминазинотерапия. В связи с тем что эта точка зрения является широко распространенной, но далеко не абсолютной, она должна быть доказана и подтверждена конкретными данными.
Из 106 наблюдавшихся больных летальный исход наступил у 20. Из них 12 больных умерли во время фебрильных приступов с типично кататоническим возбуждением или ступором, 6 — в состоянии аментивноподобного возбуждения, 2 — гиперкинетического. Смерть во время первого приступа имела место у 9 больных, у остальных 11 она наступила во время повторных (2, 3, 4, 5, 7) приступов болезни. Возраст умерших колебался от 15 до 53 лет.
Что касается связи вида терапии с летальными исходами, то анализ 20 случаев показал следующее. В тех наблюдениях, когда больные переносили типичные фебрильные приступы онейроидно-кататонической структуры (12 случаев), смерть наступила после следующих видов терапии: общеукрепляющая, дегидратационная терапия, антибиотики — 2 случая, наблюдавшихся в то время, когда аминазин еще не применялся; непоследовательная смена нейролептиков — аминазина, тизерцина, трифтазина, стелазина, мажептила, галоперидола — 4 случая; применение одного аминазина — 6 случаев, причем в 3 из них терапия была начата поздно — спустя неделю после развития психоза и повышения температуры.
Из 8 больных, умерших в состоянии аментивноподобного или гиперкинетического возбуждения, 2 человека получали лишь общеукрепляющее и дегидратационное лечение, антибиотики (наблюдения относятся к донейролептическому периоду); 6 больных получали аминазин или галоперидол, но в ряде случаев нейролептики назначались с опозданием — спустя несколько дней после подъема температуры.
Таким образом, у 4 больных смерть наступила при лечении лишь общеукрепляющими средствами в сочетании с дегидратацией. Это еще раз подтверждает справедливость точки зрения о том, что общеукрепляющая терапия недостаточна для лечения столь тяжелого патологического процесса, с которым мы имеем дело при фебрильных приступах шизофрении. При шизокарных процессах различного генеза, в том числе и при фебрильных приступах, применение только дегидратации нельзя считать эффективным методом лечения.
Следует также подчеркнуть чисто эмпирический подход к лечению больных дегидратацией. Хорошо известно, что у больных с фебрильными приступами приходится наблюдать различный уровень содержания хлоридов в сыворотке крови, а также нарушения соотношений калия и кальция, что не всегда принимается во внимание. Нередко между моментом исследования сыворотки на содержание хлоридов и введением хлоридов проходит слишком большой промежуток времени для того, чтобы быть уверенным, что введена необходимая концентрация и нужное количество раствора.
Введение антибиотиков следует расценивать лишь как меру профилактики осложнений, но не как метод лечения фебрильных больных.
У 4 больных терапию неоднократно меняли: аминазин у одних спустя 1—2 нед заменяли стелазином, у других—галоперидолом или мажептилом, у третьих — тизерцином. Изменение терапии в большинстве случаев объяснялось кажущейся безрезультатностью проводимого лечения. У всех больных при замене аминазина перечисленными препаратами резко повышалась температура, значительно ухудшалось соматическое состояние. Возврат к аминазинотерапии сопровождался некоторым уменьшением лихорадки, незначительным улучшением состояния больных, однако предотвратить роковой исход в этих случаях не удалось.
Аналогичное резкое ухудшение состояния со значительным подъемом температуры и ухудшением соматического состояния наблюдалось у 3 больных, леченных галоперидолом. Ретроспективный анализ состояния этих больных затрудняет решение вопроса, идет ли речь об отсутствии эффекта при лечении галоперидолом или развитии так называемого злокачественного синдрома — "syndrome malin" с гипертермией, выраженной дегидратацией и крайне тяжелым соматическим состоянием [Delay J., Pichot P., Lemperiere Т., Bailly R., 1963], приводящим нередко к летальному исходу, несмотря на отмену препарата.
И, наконец, у 9 больных летальный исход наступил при применении аминазина. Этот факт требует особенно пристального внимания в связи с тем, что аминазин справедливо считается одним из основных средств лечения фебрильных приступов шизофрении, если его назначают своевременно. В наших наблюдениях (80 больных, перенесших 117 фебрильных приступов) аминазин оказался высокоэффективным препаратом.
У 5 больных (онейроидно-кататонические приступы с картиной ступора) аминазинотерапия была начата по различным причинам спустя 7—10 дней после развития острой картины психоза и появления лихорадки; несвоевременное начало аминазинотерапии оказалось неэффективным, тяжелое состояние больных купировать не удалось. Следовательно, своевременное начало аминазинотерапии играет решающую роль в терапии фебрильных приступов.
Однако под нашим наблюдением было 4 больных, у которых аминазинотерапия была начата одновременно с появлением лихорадки, тем не менее летальный исход предотвратить не удалось. Речь идет о больных, находившихся в состоянии кататонического ступора; приступы у всех четверых повторные, развивались в рамках приступообразно-прогредиентного течения, температура достигала 38—39°С и даже 40°С, в то время как соматическое состояние было относительно удовлетворительным: отсутствовали похудание и трофические нарушения, кровоподтеки были единичными, общий лихорадочный облик не был крайне тяжелым * (* Об этом варианте фебрильных онейроидно-кататонических приступов с диссоциацией между значительным подъемом температуры и относительно благоприятным соматическим состоянием упоминалось в главе 2.). Несмотря на активно проводимую аминазинотерапию, сочетание аминазина с внутривенно вводимым седуксеном, дегидратацией, механическим охлаждением, состояние больных продолжало оставаться крайне тяжелым, температура нарастала, появлялись признаки похудания.
У всех этих больных отмечался ряд особенностей клинической картины: уже через несколько дней после развития кататонического ступора и лихорадки у больных возникали вначале кратковременные, а впоследствии все более продолжительные состояния, достигавшие нескольких часов, во время которых отмечались резкое ослабление мышечного тонуса и появление признаков оглушения сознания, причем имела место несомненная корреляция между резким подъемом температуры и возникновением этих состояний. Позже в этих эпизодах все более отчетливо вырисовывались черты сопорозного состояния, сопровождающиеся резким падением мышечного тонуса.
Очевидно, в этих случаях есть все основания прибегать к другому методу лечения, а именно электросудорожной терапии.
Каковы же основные принципы лечения больных с фебрильными приступами шизофрении? Прежде всего следует еще раз подчеркнуть необходимость своевременного назначения больным адекватного лечения, которое должно начинаться в первые дни развития приступа и появления лихорадки.
Во всех случаях надо придерживаться правила быстрого увеличения дозы аминазина до 300—400 мг в сутки, продолжительность курса должна составлять от 2 до 4 мес. Чрезвычайно важным является установленный факт, что перерыв в лечении аминазином и переход на другие методы терапии вызывает новый подъем температуры и ухудшение соматического состояния больных; подобное явление наблюдалось нами у значительного большинства больных.
Это наблюдение, а также то обстоятельство, что аминазинотерапия в большинстве случаев в достаточно сжатые сроки устраняет лихорадку, замедляет истощение, улучшает соматическое состояние больных, нормализует показатели крови, подтверждают высказываемое рядом авторов мнение, что аминазин обладает свойством патогенетического воздействия на фебрильные приступы шизофрении.
Аминазинотерапию в дни повышенной температуры рекомендуется сочетать с внутривенным или внутримышечным введением седуксена (6 мл — 30 мг в сутки).
Однако в ряде случаев аминазинотерапия осложняется резким падением артериального давления, развитием коллаптоидных состояний, тахикардией, приобретавшей пароксизмальный характер, что заставляет поставить вопрос о правомочности дальнейшего проведения аминазинотерапии.
В ряде случаев аминазинотерапия оказывается неэффективной. Температура продолжает оставаться высокой или же имеет тенденцию к дальнейшему повышению, увеличиваются кровоподтеки, появляются трофические нарушения. Здесь же наблюдается и изменение клинической картины, проявляющееся резким падением мышечного тонуса, признаками сомнолентности, оглушения. Все эти симптомы являются несомненным показанием к проведению электросудорожной терапии.
Электросудорожная терапия проводится с различной частотой сеансов; в особенно тяжелых случаях рекомендуется проведение одного — двух сеансов, в других случаях после 2—3 дней ежедневного проведения этой терапии, нормализации температуры и при отсутствии тенденции к ее повышению, после стабилизации или уменьшения трофических расстройств, а также улучшения психического состояния больных возможно проведение сеансов ЭСТ через день; общее число их, как правило, колеблется от 3—5 до 10—12.
Электросудорожную терапию можно комбинировать с применением аминазина; доза аминазина в этих случаях, как правило, не должна превышать 150—200 мг, после прекращения электросудорожной терапии лечение аминазином следует продолжить, причем суточная доза препарата должна быть вновь увеличена до 300—350 мг в сутки.
С целью устранения или уменьшения гипертермии наряду с упомянутой патогенетической терапией рекомендуется назначение средств, направленных на ее устранение, а также нормализацию других вегетативных нарушений. Речь идет в первую очередь о регионарной гипотермии крупных сосудов: мешки со льдом на область сонной артерии, подмышечные и паховые области или укутывание влажными простынями.
Наряду с проводимой патогенетической терапией должна осуществляться борьба с отеком мозга, который, как известно, характерен для тяжело протекающих приступов фебрильной шизофрении.
В этих случаях назначают парентерально эуфиллин (10 мл 2,4% раствора внутривенно или 1 мл 24% раствора внутримышечно), лазикс — внутримышечно или внутривенно, антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен), а также аскорбиновую кислоту. Эти средства способствуют стабилизации вегетативных функций, снижению артериального давления, уменьшению проницаемости сосудов. Может быть рекомендовано капельное введение так называемой литической смеси, содержащей хлорид натрия — 500 мл, новокаин — 50 мл 0,5% раствора, димедрол — 2 мл 1% раствора, 5% раствор аскорбиновой кислоты — 10 мл.
Кроме того, может быть рекомендован маннитол, являющийся осмотическим диуретиком.
Таковы основные принципы терапии фебрильной шизофрении. Поиски новых путей и новых методов лечения фебрильных приступов шизофрении — задача дальнейших исследований.