Исследование с параллельным контролем — простейший вариант интервенционных исследований, который предполагает сравнение результатов вмешательства в двух группах — основной и контрольной. Основная группа получает изучаемое вмешательство, а контрольная — нет. Поскольку пациенты включаются в группы независимо друг от друга, такие группы называют независимыми. Полученные данные также называют независимыми (несвязанными).
Любые систематические различия между участниками сопоставляемых групп могут повлиять на результаты, это является основным ограничением исследования в параллельных группах. Хотя рандомизация и позволяет минимизировать такие систематические различия, их присутствие нельзя полностью исключить, особенно по таким важным параметрам, как возраст, пол, масса тела, рост обследуемых пациентов.
Эти факторы могут иметь прогностическое значение и сказаться на результатах исследования, особенно при малой численности выборки.
Исследование в связанных выборках (подобранных парах, копиях-парах, matched pairs) — вариант исследования, при котором каждому пациенту в одной группе соответствует парный ему пациент в другой. Парой может быть пациент, подобранный, например, по полу и равному возрасту. Когда подобрана пара, проводится рандомизация, которая должна определить, кто из членов пары получит изучаемое интервенционное воздействие, а кто станет представителем контрольной группы. Пациенту основной группы может соответствовать не один, а два пациента и более в контрольной. Такая организация исследования призвана преодолеть систематические различия между испытуемыми, которые могут иметь прогностическое значение и повлиять на результаты. Неблагоприятным последствием такого подбора может быть избыточный подбор (overmatching), когда пары подбирают по признакам, непосредственно связанным с изучаемыми особенностями болезни. В таком случае изучаемые особенности могут быть замаскированы. Например, если контрольные пациенты были подобраны по равной массе тела, то выявить влияние питания на исход болезни будет затруднительно (Власов В. В., 2004). Принципиально важно, что подбором пар можно устранить влияние лишь известных (предполагаемых) побочных факторов, но нельзя с уверенностью исключить действия других неучтенных факторов. Поэтому одного лишь подбора пар недостаточно для обеспечения валидности исследования, и интервенционное воздействие внутри отдельных пар следует определять с использованием принципа рандомизации .
Перекрестный (гибридный) дизайн исследования (cross-over study) состоит в том, что изучаемое воздействие попеременно в различные периоды назначается всем участникам исследования (Senn S., 2002; Woodward M., 2014). Дизайн призван устранить ограничения, указанные для предыдущего дизайна. Наиболее простым вариантом такого дизайна исследования является вариант «два периода, два лечения» (или 2 х 2). В случае дизайна 2 х 2 пациенты распределяются на группы А и В на основании рандомизированного подхода. Пациенты в группе А получают лечение 1 в течение определенного периода времени, а затем получают лечение 2. Пациенты в группе В получают лечение в противоположной последовательности (сначала 2, затем 1) (рис. 28). Как правило, продолжительность курсов лечения 1 и 2 одинакова (обычно составляет несколько недель). Простой слепой дизайн может быть реализован, если применить технику дублирования пустышкой (doubledummy): каждый участник всегда в ходе исследования получает комбинацию двух лечебных схем: реального активного воздействия, проводимого ему в настоящее время, и плацебо-воздействия , внешне не отличимого от того альтернативного лечения, которое пациенту в данный момент не проводится.
Достоинства перекрестного дизайна:
- Эффект воздействия 1 может быть сопоставлен с эффектом воздействия 2 у каждого обследованного субъекта. Такие различия, зафиксированные у каждого испытуемого (within-subject differences), затем суммируются, что позволяет оценить общую эффективность интервенционного воздействия.
- Каждый испытуемый выступает в качестве контрольного наблюдения для самого себя, что устраняет проблему различий между участниками сопоставляемых групп.
- Можно уменьшить число обследуемых пациентов, так как основная и контрольная группы — это одни и те же лица.
Недостатки перекрестного дизайна:
- Перекрестный дизайн может использоваться только для изучения состояний с длительным течением, для которых лечение может сопровождаться лишь краткосрочным эффектом (о полном излечении вообще не может быть речи), в противном случае не будет возможности оценки второго альтернативного воздействия.
- Каждый обследуемый субъект участвует в исследовании довольно долго (до двух раз дольше, чем при исследовании в параллельных группах). Такая ситуация повышает риск отказа от участия в исследовании, нарушения протокола исследования испытуемыми.
- После завершения первого изучаемого воздействия у пациентов в течение определенного времени могут сохраняться его остаточные эффекты, проявляющиеся уже в ходе испытания второго воздействия (carryover effect). Если воздействие 1 является активным, то после его завершения у пациентов могут сохраняться положительные последствия проведенного лечения, которые проявятся уже при переходе к назначению им воздействия 2 — плацебо , что может исказить результаты. С целью избежать этого остаточного эффекта многие исследования перекрестного дизайна предусматривают «период вымывания» (washout period) между двумя этапами исследования. Иногда в «периоде вымывания» пациентам назначают плацебо, и этот период не учитывается при последующем анализе результатов. Остаточные эффекты лечения могут взаимодействовать и с естественным течением заболевания, т. е. назначаемое лечение может по-разному проявляться в отдельные периоды заболевания.
- Статистический анализ исследований перекрестного дизайна более сложен, чем в случае исследований параллельных групп. Такой анализ обычно предполагает использование парных критериев (парный критерий t Стьюдента или его аналог — непараметрический критерий Уилкоксона). Детальное описание статистических подходов к анализу перекрестных интервенционных исследований приводится в специальных руководствах (Senn S., 2002; Woodward M., 2014).