Исследование депрессий, возникающих при шизофрении, на протяжении многих десятилетий остается актуальной проблемой психиатрической науки и практики. Депрессивные расстройства встречаются при всех формах шизофрении, на любом этапе развития заболевания. По данным различных авторов, частота депрессивных расстройств при шизофрении весьма высока и составляет от 25 до 80%.
Депрессивная симптоматика существенно влияет на социальный прогноз больных шизофренией и на прогноз течения заболевания в целом. Плотичер А.И. в 1962 г. писал, что "практическая актуальность бредовой и галлюцинаторной симптоматики шизофрении, ее способность определять поведение больного, поддаваться регуляции и компенсации - во многом зависят от структуры и степени выраженности аффективных расстройств.... во многих случаях клиническая и социальная тяжесть шизофрении как болезни обусловливается в первую очередь изменениями эффективности". По его мнению, все многообразие аффективных расстройств при шизофрении можно уложить в следующие три группы:
- малодифференцированные расстройства типа различных аффективных автоматизмов, возникающих по механизму психических диссоциаций;
- более дифференцированные и продуктивные расстройства эффективности типа мелэнхолических, зпзтических, тревожно-фобических и гипертимических состояний;
- деструктивные дезаффектации.
Автор указывал на недостаточную клиническую изученность аффективной патологии при шизофрении и подчеркивал важность дальнейших исследований в этой области.
Однако, несмотря на длительную историю изучения депрессивных расстройств, возникающих в структуре эндогенных процессуальных заболеваний, все еще не выработано единого мнения о механизмах их развития, частоте встречаемости, прогностической значимости, наиболее эффективных терапевтических подходах.
Существуют различные точки зрения на проблему взаимосвязи депрессивных расстройств и шизофрении (вопросы первичности или вторичности этих нарушений, механизмов их развития, синдромального и нозологического взаимоотношения). По мнению одних авторов, особое значение в развитии депрессивной симптоматики у больных шизофренией имеют реактивно-личностные механизмы. Именно реакцией личности на болезнь объясняется развитие тяжелых депрессий у некоторых больных в начальной стадии болезни. Некоторые зарубежные авторы рассматривали депрессии как "реакцию на психотический опыт", "реакцию разочарования, деморализации" - осознание больным собственной измененности, несостоятельности, утраты возможности профессионального роста, круга общения, семейных связей. В рамках реактивного процесса рассматривали депрессию при шизофрении и другие исследователи.
Другие авторы считают, что по мере редукции продуктивной психотической симптоматики под воздействием терапии антипсихотиками выступает на первый план ("вскрывается") депрессивная симптоматика эндогенной природы (Авруцкий Г.Я. с соавт., 1974,1976,1988; Knights A. et aL, 1981). Сторонники этой точки зрения рассматривают депрессивные расстройства в качестве "ядерного компонента" шизофрении на различных стадиях течения процесса - как у хронических больных.
Не существует единого мнения по поводу наследственной отягощенности больных шизофренией с депрессиями. Есть указания на наследственную отягощенность аффективными заболеваниями у этой категории пациентов, однако в других исследованиях это положение не находит подтверждения.
Сторонники концепции "нейролептических депрессий" связывают развитие аффективных нарушений с применением антипсихотических препаратов. Результаты ряда исследований подтверждают наличие связи между применением нейролептических препаратов и развитием депрессивной симптоматики. Показано более частое развитие депрессий у больных, принимающих поддерживающую нейролептическую терапию. Выявлены положительные корреляции между длительностью нейролептической терапии, концентрацией галоперидола в плазме крови и выраженностью депрессивной симптоматики, отрицательное влияние вызванной нейролептиками дисфории на качество жизни пациентов. Подчеркивается значение неврологических нежелательных побочных эффектов нейролептической терапии в развитии депрессивной симптоматики: выраженность депрессии связана с наличием и интенсивностью экстрапирамидной симптоматики, акатизией. Приводятся данные о наличии прямой корреляции между выраженностью акатизии и суицидальным риском. В то же время существует большое число работ, в которых приведены прямо противоположные результаты. Так, частота и выраженность депрессий не увеличивается, а наоборот, уменьшается во время проведения нейролептической терапии; депрессивные симптомы у больных, не получавших нейролептической терапии, наблюдаются как минимум не реже, чем у тех, кому назначались эти препараты. He подтверждается и наличие положительной корреляции между величиной дозировки нейролептика и/или концентрацией препарата в плазме крови и наличием/выраженностью снижения настроения.
Особое внимание исследователи уделяют депрессивным состояниям, развивающимся вне психотического эпизода (приступа), однако, несмотря на значительное количество публикаций, до настоящего времени нет однозначной оценки клинической сущности и происхождения этих аффективных нарушений. Был предложен целый ряд терминов для обозначения депрессий, возникающих у больных шизофренией после купирования острого психотического состояния: "постремиссионный синдром истощения" (Heinrick К., 1969), "вторичная депрессия при шизофрении", "эндогенная шизофреническая депрессия" (Kielholz Р., 1973), "постшизофреническая депрессия", "постпсихотическая депрессия" (McGlashan Т.Н. et aL, 1976), "вскрывающаяся депрессия" (Knights А. etal., 1981) и другое. В Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) вводится рубрика "постшизофреническая депрессия" (F20.4), в диагностических указаниях к которой подчеркивается неясность генеза и повышенный суицидальных риск при таких состояниях (МКБ-10).
Широко обсуждается взаимосвязь депрессивной симптоматики и негативных симптомов при шизофрении. Указывается на возможное внешнее сходство этих состояний, высокую вероятность гипердиагностики дефицитарных состояний за счет атпичных депрессий, взаимное "перекрывание" за счет таких симптомов как ангедония, отсутствие энергии, бездеятельность, социальная отгороженность. Подчеркивается значение тонкой психопатологической дифференци-ровки наблюдаемых у больного расстройств, важность выявления характерных именно для депрессий симптомов - чувства безнадежности, безъисходности, беспомощности, ощущения собственной бесполезности и малоценности, идей самообвинения, суицидальных мыслей. Особое внимание уделяется необходимости использовать адекватные инструменты для оценки имеющихся у больных психопатологических нарушений, т.к. очень часто взаимное перекрывание негативной, экстрапирамидной и депрессивной симптоматики существенно затрудняет правильную диагностику и выбор оптимальной терапевтической тактики.
Целый ряд исследований посвящен проблеме выбора психометрических шкал, которые позволяли бы оценивать именно аффективную составляющую психопатологических нарушений у больных шизофренией. Показано, что сопутствующая соматическая и/или неврологическая патология весьма существенно влияет на результаты оценки состояния больных. Неоднократно предпринимались попытки минимизации такого нежелательного влияния коморбидной патологии путем выделения тех пунктов психометрических шкал, которые не связаны с физическим состоянием пациента. Так, с использованием метода факторного анализа для шкалы депрессии Гамильтона были выделены 4 пункта (депрессивное настроение, чувство вины, суицидальные намерения, психическая тревога), оценка по которым не включает соматических симптомов; подтверждена пригодность этой краткой шкалы для оценки депрессивных расстройств у больных шизофренией. Подобные исследования проводились и для других шкал оценки психического статуса. Для повышения адекватности оценки состояния пожилых больных изучались результаты применения короткой психиатрической оценочной шкалы у пациентов старше 65 лет. Путем статистического анализа были показано, что суммарный балл по субшкале депрессии BPRS (пункты сниженное настроение, чувство вины, тревога) не подвержен влиянию сопутствующей соматической патологии, что позволяет использовать этот показатель при оценке состояния пожилых больных и пациентов с коморбидной патологией. Однако результаты дальнейших исследований продемонстрировали, что имеющиеся многочисленные шкалы для оценки депрессий не позволяют с высокой надежностью разделять депрессивную и негативную симптоматику у больных шизофренией, что весьма затрудняет анализ и сравнение полученных разными авторами данных.
В этой связи особое внимание было уделено вопросу точной дифференциации депрессивной, негативной и неврологической симптоматики при стандартизированной оценке больных шизофренией с аффективными нарушениями. В результате длительной работы была создана и прошла валидизацию шкала Калгари оценки депрессии - CDS. Эта шкала отличается высокой чувствительностью и позволяет точно оценивать именно аффективную составляющую имеющихся у больных шизофренией нарушений. Путем статистического анализа сравнительной оценки результатов применения различных оценочных шкал у больших групп больных шизофренией было показано, что с высокой чувствительностью и специфичностью суммарный балл "6" и более по шкале Калгари оценки депрессии соответствует наличию большого депрессивного эпизода; при этом возможная негативная и/или неврологическая симптоматика не влияет на полученный результат. В настоящее время именно шкала Калгари оценки депрессии - CDS, - признана наиболее адекватной шкалой для оценки депрессивных расстройств у больных шизофренией.
Помимо негативной и неврологической (лекарственный паркинсонизм, акатизия), выраженность депрессивной симптоматики при шизофрении коррелирует с выраженностью позитивных синдромов. Результаты многих исследований указывают на максимальное значение именно этой взаимосвязи как у впервые заболевших, так и при длительном течении болезни.
При изучении тендерного аспекта проблемы депрессивных расстройств у больных шизофренией при анализе доступной литературы были найдены достаточно противоречивые данные. В ряде работ не обнаружено статистически значимого влияния пола пациентов на частоту и выраженность аффективных нарушений . В других публикациях сообщается о большей частоте и выраженности депрессивных нарушений среди страдающих шизофренией женщин. Сходные результаты получены при сплошном обследовании страдающих шизофренией (Жариков Н.М., 1969). Выявлено преобладание синдромов, включающих депрессивную симптоматику, среди больных женского пола. Показано, что эта закономерность сохраняется на всем протяжении заболевания - на начальных этапах болезни, в структуре острого приступа, в межприступном периоде.
Нет единого мнения и в отношении распространенности депрессий у больных шизофренией с разной длительностью заболевания, в т.ч. после первого приступа и перенесших несколько психотических эпизодов.
Существуют указания на более частое возникновение депрессивной симптоматики у больных во время и в течение года после первого приступа шизофрении, подчеркивается особенно высокий суицидальный риск среди этой категории пациентов (при сравнении с когортой больных, перенесших несколько психотических приступов). Авторы приводят данные о том, что в этих случаях депрессивная симптоматика часто остается нераспознанной, сохраняется в течение длительного времени. Обсуждается важность применения адекватных методов оценки состояния больных, что позволит своевременно диагностировать и лечить аффективные нарушения. Жариков Н.М. проводит более глубокий психопатологический анализ имеющихся у больных нарушений (1972). На основании результатов эпидемиологического исследования делается вывод о том, что острые приступы, включающие депрессивную и бредовую симптоматику, возникают преимущественно в первые годы заболевания; по мере течения болезни нарастает число приступов с депрессиями, галлюцинациями и псевдогаллюцинациями. Сторонники другой точки зрения приводят данные, свидетельствующие о примерно равной частоте выраженной депрессивной симптоматики у больных шизофренией во время и после первого приступа и у перенесших несколько психотических эпизодов.
Многие исследования посвящены проблеме прогностической значимости наличия и выраженности депрессивной симптоматики у больных шизофрений на разных стадиях течения эндогенного заболевания. По мнению ряда авторов, наличие отчетливой депрессии у больных шизофренией свидетельствует о повышенном риске суицида. Присутствие депрессивных проявлений отражает плохой прогноз заболевания в целом, коррелирует с более частыми повторными госпитализациями и худшими показателями социального функционирования больных на этапе становления и стабилизации ремиссии. Подобные закономерности определяются и в отношении субсиндромальных депрессивных расстройств у больных вне обострения психоза (Judd LL et aL, 1994; Broadhead W.E. et aL, 1990; Johnson J. et aL, 1992; Wells K.B. et al., 1989). Кроме того, нередко появлений или усиление депрессии предшествует развитию первого острого психотического приступа (Johnson D.A.W., 1988; Herz M.I. et al., 1980; Docherty J.P. etal., 1978; Donlon P.T. etal., 1973), свидетельствует о приближающемся обострении эндогенного заболевания. Показано, что внимательное наблюдение за состоянием больного, адекватная диагностика усиливающихся аффективных нарушений и раннее вмешательство при первых признаках рецидива существенно улучшает исход заболевания (Johnstone Е.С. et al., 1984). Очень часто выраженная депрессивная симптоматика отмечается при остром приступе эндогенного заболевания, около половины больных шизофрений (42% госпитализированных и 48% амбулаторных) обнаруживают симптомы депрессии средней или сильной степени выраженности (Markou Р., 1996). Подчеркивается особая опасность сочетания выраженной психотической и депрессивной симптоматики в структуре экзацербации процесса - именно такие больные чаще всего совершают суицид. Шумский Н.Г. (1998) подчеркивает повышенный суицидальный риск больных с параноидной депрессией: при этих состояниях возникшие бредовые идеи обычно выступают на первый план и тем самым привлекают главное внимание психиатров, в то время как депрессивные расстройства чаще недооцениваются. Одновременно существуют исследования, убедительно показывающие, что наличие выраженной депрессивной симптоматики не является предиктором худшего прогноза у больных шизофренией, особенно если снижение настроения отмечается на этапе становления ремиссии. Такие же данные приводятся и в отношении депрессий, наблюдавшихся в дебюте заболевания - результаты проспективных исследований показали, что наличие сниженного аффекта не связано с худшим прогнозом. Более того, наличие в структуре острого психоза аффективных расстройств, в том числе депрессивного полюса, является признаком благоприятного прогноза у пациентов, заболевших в юношеском возрасте (Бархатова А.Н., 2005). Жариков Н.М. (1969) на основании результатов широкого эпидемиологического исследования делает вывод о том, что "наличие аффективной симптоматики в любой психопатологической структуре синдрома во много раз сокращало продолжительность его течения".
Большое внимание уделяется вопросу лечения депрессивных расстройств у больных шизофренией. Ниже приведены данные о подходах к терапии этой категории пациентов в разные периоды заболевания (острый приступ, состояние после купирования обострения).
В работе Тарр А. с соавторами (2001) проанализированы клиническая картина и результаты лечения 104 больных шизофренией с депрессивной симптоматикой в структуре острого приступа, причем до включения в исследование больные не получали нейролептической терапии. Выявлено, что в начале наблюдения у трети больных выраженность депрессивной симптоматики соответствовала критериям большого депрессивного эпизода (суммарный балл по шкале HDRS свыше 16). После 4-х недель нейролептической терапии отмечено значительное улучшение состояния больных, при этом редукция депрессивной симптоматики достоверно коррелировала с редукцией баллов по позитивной и негативной субшкалам BPRS. Авторы делают вывод, что депрессивная симптоматика при шизофрении является неотъемлемой составной частью болезненного процесса, во всяком случае в период обострения. При лечении нейролептиками прекращались суицидальные мысли и тенденции, уменьшалась (вплоть до полной редукции) депрессивная симптоматика. К сожалению, в данной публикации не указаны антипсихотические препараты, применявшиеся для купирования острого приступа шизофрении, авторы лишь указывают на перспективность изучения роли новых антипсихотических средств в такой клинической ситуации.
Противоречивы данные относительно возможности применения сочетания антипсихотиков с антидепрессантами при лечении больных шизофренией с выраженной депрессивной симптоматикой во время приступа. Результаты некоторых исследований указывают на эффективность и безопасность такой терапии (Портнов В.В., 2007; Mazeh D. et aL, 2004). Однако большинство авторов указывают на низкую эффективность комбинации "антипсихотик + антидепрессант" при купировании депрессии в структуре экзацербации шизофрении, и подчеркивают опасность пролонгации обострения (Becker R.E., 1983). В работе Kramer M.S. с соавторами (1989) анализируются результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования адъювантной терапии антидепрессантами у больных шизофренией с выраженной депрессивной симптоматикой в структуре острого приступа (балл по шкале HDRS при включении в исследование у всех больных превышал 17). Все пациенты получали галоперидол в качестве антипсихотического средства, при необходимости коррекции экстрапирамидных побочных явлений назначался бензтропин. Больные были рандо-мизированы на 3 группы - в первой дополнительно назначался антидепрессант амитриптилин, во второй - дезипрамин, в третьей - плацебо. При проведении психометрической оценки спустя 4 недели комбинированного лечения у больных, получавших адъювантную терапию антидепрессантами (амитриптилином или дезипрамином), отмечались большая выраженность нарушений по пунктам "галлюцинаторное поведение" и "нарушения мышления". На основании полученных данных сделан вывод о том, что дополнительное присоединение к антипсихотической терапии антидепрессантов при лечении депрессивных проявлений у больных с обострением шизофрении противопоказано. Подчеркивается, что присоединение антидепрессантов препятствует улучшению состояния у данной категории пациентов.
В последние годы большое внимание уделяется терапевтическим возможностям новых антипсихотических препаратов - атипичным антипсихотикам. Сообщается о высокой эффективности атипичных антипсихотиков при купировании депрессивной симптоматики в рамках обострения шизофрении (BeasleyCM., 1997; Tollefson G.D. et al., 1998,1997), подчеркивается лучшая по сравнению с традиционными нейролептиками переносимость и безопасность применения.
Была проанализированы результаты исследований, посвященных вопросам терапии депрессивных нарушений у больных шизофренией после купирования острого приступа.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии амитриптилином и перфеназином по сравнению с монотерапией перфенази-ном у амбулаторных больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Результаты показали, что по истечении четырех месяцев наблюдения комбинированная терапия амитриптилином и перфеназином более эффективна в отношении редукции симптомов депрессии, но нарушения мышления полнее редуцируются при монотерапии перфеназином (Prusoff В.А. et al., 1979).
Изучались результаты длительной поддерживающей терапии антипсихоти-ками в сочетании с трициклическими антидепрессантами у больных шизофренией с развившейся после купирования острого психотического приступа депрессивной симптоматикой. Показано, что такая поддерживающая терапия эффективно предотвращает развитие повторных обострений шизофрении и не вызывает значимых нежелательных явлений, особое внимание уделяется необходимости длительного применения сочетания антипсихотиков и антидепрессантов.
В опубликованных результатах мета-анализа семи исследований подтверждается, что после купирования острой психотической симптоматики присоединение трициклических антидепрессантов к нейролептической терапии существенно улучшает состояние больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Подчеркивается, чтотрициклические антидепрессанты эффективны только в отношении снижения настроения, но не улучшают состояния больных с негативной симптоматикой или "отсутствием энергии". Особое внимание обращено на возможность развития нежелательного лекарственного взаимодействия препаратов двух психофармакологических групп, усиления побочных эффектов. Упоминается об обнадеживающих результатах применения антидепрессантов нетрициклической структуры у этой категории пациентов. Автор подчеркивает важность продолжения исследований в этой области, т.к., по его мнению, больные шизофренией с депрессивной симптоматикой зачастую не получают адекватного лечения (Plasky Р., 1991).
Результаты контролируемых исследований показывают эффективность и безопасность добавления антидепрессантов группы обратного захвата серо-тонина к поддерживающей противорецидивной терапии антипсихотиками у страдающих шизофренией больных с депрессивными симптомами (Mulholland С. et al., 2003, 1997).
Обнадеживающие результаты получены при применении атипичных антипсихотиков у больных шизофренией с депрессивной симптоматикой. Сообщается о высокой эффективности и хорошей переносимости монотерапии оланзапином и рисперидоном больных с постпсихотическими депрессиями. Показана эффективность и хорошая переносимость кветиапина в сравнении с галоперидолом при лечении больных с частичной редукцией психотической симптоматики и депрессией. Особое внимание привлекает клозапин, длительное применение которого снижает выраженность депрессивной симптоматики и уменьшает риск суицидов у страдающих шизофренией пациентов.
Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросам терапии депрессивных расстройств у больных шизофрений после купирования острого приступа, в опубликованных результатах проведенных мета-анализов литературных источников указывается на недостаточную доказательную базу многих исследований, связанную с малым числом больных в исследуемых выборках, использованием неадекватных методов оценки состояния пациентов, недостаточной длительностью периода наблюдения. Авторы подчеркивают важность рассматриваемой проблемы, и указывают на необходимость устранения перечисленных выше недостатков при проведении дальнейших исследований.
В ряде публикаций обсуждается возможность психотерапевтического вмешательства у больных шизофренией с депрессиями. Приводятся данные об эффективности когнитивной терапии в таких клинических ситуациях. Подчеркивается, что фокус психотерапевтического вмешательства должен быть направлен не на симптомы собственно депрессии - лучший результат удается достичь в тех случаях, когда врач оказывает больному помощь в принятии возникшей у него болезни, адаптирует пациента к изменившейся жизненной ситуации.
Таким образом, депрессии при шизофрении представляют важное клиническое явление. Однако до настоящего времени не существует единого мнения относительно их места, клинической оценки, терапии, прогностической значимости.