Ряд генных мутаций, при которых изменена структура только одного гена, приводит к развитию умственной отсталости. По некоторым оценкам, у 7-10% больных олигофренией она вызвана мутациями именно такого рода.
Совокупность биохимических реакций, протекающих в организме, называют метаболизмом. Многие гены кодируют белки, участвующие в качестве ферментов в тех или иных метаболических реакциях. Мутация в таком гене может привести к тому, что организм будет вырабатывать менее активный или совсем неактивный фермент, а иногда и к полному прекращению синтеза фермента. При этом реакция, в норме катали-шрусмая данным ферментом, либо замедляется, либо вообще не происходит, что и обусловливает соответствующее наследственное нарушение - одно из так называемых врожденных нарушений метаболизма. К наиболее распространенным генным наследственным заболеваниям относятся фенилкетону-рия, серповидноклеточная анемия, болезнь Тея-Сакса, гемофи-ВИЯ, сахарный диабет. Степень их влияния на фенотип зависит от того, насколько важен затронутый фермент для организма. Выше мы видели, что болезнь Тея-Сакса и кистозный фиброз приводят к смерти. Некоторые другие генетические аномалии вызывают в организме различные серьезные нарушения, однако не являются летальными.
Фенилкетонурия и альбинизм затрагивают один и тот же метаболический путь.
Фенилкетонурия - заболевание, при котором в результате мутации нарушена структура фермента, участвующего в метаболизме аминокислоты фенилаланина (фенилала-нингидроксилаза). Этот фермент необходим для превращения фенилаланина в тирозин. Такого рода заболевания получили названия энзимопатий, т.е. вызванных дефектом ферментов (энзимов). При этом заболевании в крови накапливаются фе-нилаланин и продукты его неправильного обмена (фенилуксусная кислота), что приводит к повреждению развивающейся нервной системы. В основном это разрушение миелина и дегенерация нервной системы губчатого типа. Возникают умственная отсталость, микроцефалия, психозы, тремор, судорожная активность, спастичность.
Фенилкетонурией страдают индивидуумы, гомозиготные по рецессивному гену, лишающему их способности синтезировать один из ферментов, необходимых для превращения аминокислоты фенилаланина в другую аминокислоту - тирозин. Вместо того чтобы превращаться в тирозин, фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая в токсических количествах накапливается в крови, поражает головной мозг и (если вовремя не прибегнуть к лечению) вызывает умственную отсталость. Моча больных также содержит фенилпировиноградную кислоту, придающую ей характерный запах. В настоящее время фенилкетонурию лечат при помощи специальной диеты. Для этого в первые годы жизни ребенка из его рациона почти полностью исключается фенилаланин. По завершении развития головного мозга больного с фенилкетонурией переводят на обычный рацион, однако женщине с таким генетическим нарушением следует во время беременности придерживаться диеты с низким содержанием фенилаланина, чтоб предотвратить аномальное развитие головного мозга плода. США во многих штатах все новорожденные в обязательно порядке подвергаются специальным тестам на фенилкетонуриb и на некоторые другие врожденные нарушения метаболизма.
У индивидуумов, гомозиготных по гену альбинизма, отсутствует фермент, в норме катализирующий превращение тирозина в меланин, т.е. пигмент, от которого зависит коричневый или черный цвет глаз, волос и кожи. У альбиносов белые волосы и очень светлые кожа и глаза. Естественно, может возникнуть вопрос, не являются ли больные с фенилкетонурией тоже альбиносами, поскольку в их организме не образуется тирозин, из которого, в конечном счете, и получается меланин. Однако такие больные не альбиносы, потому что тирозин не только образуется в самом организме из фенилаланина, но и поступает в организм с пищей. Правда, больные с фенилкетонурией обычно бывают светлоглазыми, светлокожими и светловолосыми. Могут, конечно, и среди них встретиться альбиносы, но лишь в том случае, если данный индивидуум гомозиготен по обоим рецессивным генам.
Наследование фенилкетонурии (ФКУ) объясняет закон расщепления. Данная мутация - рецессивная, т.е. может противиться в фенотипе только в гомозиготном состоянии. Самые высокие значения заболеваемости фенилкетонурией отмечены в Ирландии (16,4 случая на 100 тыс. новорожденных); для сравнения: в США - 5 случаев на 100 тыс. новорожденных.
Ген ФКУ и его структурные варианты, встречающиеся в разных популяциях, хорошо изучены. Знания, имеющиеся в нашем распоряжении, позволяют проводить своевременную пре-патальную диагностику с тем, чтобы определить, унаследовал ни развивающийся зародыш две копии аллеля ФКУ от обоих родителей (факт такого наследования резко повышает вероятность заболевания). В некоторых странах, например в Италии, где частота встречаемости ФКУ достаточно высока, такая диагностика проводится в обязательном порядке для каждой беременной женщины.
ФКУ чаще встречается среди тех, кто вступает в брак с кровными родственниками. Несмотря на то, что встречаемость ФКУ сравнительно низка, примерно 1 человек из 50 является носителем аллеля ФКУ. Вероятность того, что один носитель аллеля ФКУ вступит в брак с другим носителем такого аллеля, составляет примерно 2%. Однако при заключении брака между кровными родственниками (т.е. если супруги принадлежат к одной родословной, в которой аллель ФКУ передается по наследству) вероятность того, что оба супруга окажутся носителями аллеля ФКУ и одновременно передадут два аллеля буду щему ребенку, станет значительно выше 2%.
В случае фенилкетонурии мы имеем яркий пример того, как можно предупредить развитие заболевания, имеющего генетическую природу, с помощью подбора средовых воздействий. В настоящее время фенилкетонурия легко обнаруживается при обычных обследованиях новорожденных в 2-3-дневном возрасте (в норме концентрация фенилаланина в плазме крови не должна превышать 4 мг/дл). Больные переводятся на диету с низким содержанием фенилаланина, что помогает избежать повреждения нервной системы при развитии. При этом тирозин становится незаменимой аминокислотой и необходимо обеспечить его наличие в диете. Наиболее критическим периодом являются ранние этапы онтогенеза, поэтому во взрослом возрасте многие уже не придерживаются диетических ограничений, хотя это все-таки желательно. Женщины с фенилкетонурией независимо от их собственного состояния должны соблюдать специальную диету во время беременности, в противном случае высокий уровень фенилаланина в их крови будет оказывать повреждающее действие на развивающийся плод.
Фенилкетонурия является хорошим примером взаимодействия «генотип-среда». Суть этого заболевания состоит в разной чувствительности особей с разным генотипом к воздействиям среды. Одна и та же среда (в данном случае среда - это характер питания) у одних генотипов вызывает тяжелую болезнь (фенилкетонурию), а у других генотипов не наблюдается абсолютно никаких патологических изменений. В других условиях среды (при соблюдении специальной диеты) различия между генотипами по этому признаку (фенилкетонурия) исчезают.